Il futuro della fecondazione in vitro

L’automazione, l’intelligenza artificiale e le tecnologie di screening stanno già trasformando la medicina riproduttiva.

Quarantotto anni fa, nel mese di luglio, Louise Joy Brown è diventata la prima persona al mondo nata grazie alla fecondazione in vitro. Da allora, milioni di altri bambini nati da fecondazione in vitro sono venuti al mondo. E questo è in parte merito dei progressi tecnologici che hanno reso la fecondazione in vitro più sicura ed efficace.

Ma non è ancora perfetta. Il processo può essere lento, doloroso e costoso, e questo vale per le persone fortunate che riescono ad accedervi. E, secondo almeno un indicatore, i tassi di successo della fecondazione in vitro sono in calo negli ultimi anni.

La riproduzione è complessa, e ci sono molte cose che gli embriologi e i ginecologi ancora non conoscono e non riescono a controllare. Non sanno, ad esempio, perché molti embrioni dall’aspetto sano non “attaccano” nell’utero. Non sempre hanno una spiegazione del perché le loro pazienti non riescano a rimanere incinte. E non sempre riescono a giustificare le enormi differenze nei tassi di successo della fecondazione in vitro tra le persone e tra le cliniche della fertilità.

Gli scienziati stanno lavorando su tutte queste domande e su molte altre. Si stanno confrontando con complesse questioni etiche su come i nuovi strumenti genetici saranno utilizzati per analizzare o addirittura alterare gli embrioni. Nel frattempo, le tecnologie progettate per standardizzare il trattamento, eliminare l’errore umano, aumentare i tassi di successo e rendere la fecondazione in vitro più accessibile stanno già iniziando a inaugurare una nuova era per la riproduzione assistita, una era supportata dall’intelligenza artificiale e dai robot.

1. Aiutare gli embrioni ad attecchire

Alcune di queste tecnologie sono in fase di sviluppo presso la Fondazione Carlos Simon a Valencia, in Spagna. Quando l’ho visitata a marzo, i ricercatori mi hanno fatto fare un giro dei laboratori e mi hanno mostrato un dispositivo che era stato utilizzato per mantenere in vita un utero umano fuori dal corpo per la prima volta.

Sebbene alcuni membri del team sognino di costruire uteri artificiali che un giorno potrebbero essere in grado di portare a termine una gravidanza, vogliono prima utilizzare tali dispositivi per saperne di più sull’impianto: il momento in cui un ovulo fecondato entra in contatto con il rivestimento dell’utero, vi si insinua all’interno e, in sostanza, “si schiude”, dando inizio alla gravidanza.

Nonostante decenni di progressi nella fecondazione in vitro, quel processo è ancora poco compreso. Anche gli embrioni dall’aspetto sano si impiantano solo nel 40-60% dei casi.

Nelle tecniche di fecondazione in vitro utilizzate oggi, le cliniche possono creare embrioni in fase iniziale e attendere fino a quando l’utero è ritenuto più ricettivo, ma una volta inserito l’embrione nell’utero, è lasciato a se stesso. Xavier Santamaria, ricercatore clinico senior presso la Fondazione Carlos Simon, e i suoi colleghi stanno sperimentando un approccio diverso. Hanno sviluppato un dispositivo che, premendo un pulsante, inietta l’embrione nel rivestimento uterino.

In una dimostrazione a cui ho assistito con un prototipo, Santamaria ha preso il suo speculum e si è girato verso l’apertura vaginale della sua “paziente”, che in questo caso era solo un modello della realtà: un fondoschiena di plastica con le labbra, una vagina, un utero e le ovaie, due brevi monconi che rappresentavano ciò che normalmente sarebbero state un paio di gambe tenute nelle staffe.

Si è chinato e ha sbirciato all’interno. «Embrione», ha esclamato. La sua collega Maria Pardo, un’embriologa, gli ha passato un ago sottile contenente un embrione di topo che aveva prelevato di recente da una capsula di Petri.

Il dispositivo di Santamaria permette di collegare l’ago contenente l’embrione a un tubo di inserimento. Questo tubo è dotato anche di una telecamera, una luce e un sensore che avvisa il medico quando l’ago raggiunge il rivestimento uterino. Una volta inserito nell’utero, il ginecologo può vedere l’interno dell’organo e dirigere il tubo verso il rivestimento.

“Quando tutto è pronto, basta premere il pulsante”, ha detto Santamaria mentre lo attivava utilizzando un pedale, consentendo l’iniezione dell’embrione. “Ecco fatto.”

Il team ha appena avviato una sperimentazione del dispositivo; finora, meno di 10 donne si sono sottoposte alla procedura e nessuna di loro è rimasta incinta. Ma il direttore della fondazione Carlos Simon è ottimista, sottolineando che gli inventori della fecondazione in vitro hanno dovuto eseguire oltre 160 cicli prima che nascesse Louise Brown (tra il 1969 e il 1978, quel team ha eseguito 457 cicli su 250 persone, ottenendo solo due nascite vive). “La sperimentazione è in corso”, afferma.

2. Selezionare gli ovuli, lo sperma e gli embrioni “migliori”

Una sfida di lunga data della fecondazione in vitro è stata la selezione. Supponiamo di riuscire a prelevare 10 ovuli da una partner e un campione di sperma dall’aspetto soddisfacente dall’altro. Come si fa a scegliere quali cellule utilizzare? La stessa domanda sorge una volta che gli embrioni risultanti sono stati coltivati in una capsula per alcuni giorni: quali si dovrebbero trasferire nell’utero?

Tradizionalmente, queste valutazioni venivano effettuate a occhio. Gli embriologi scelgono letteralmente quelli che sembrano i migliori in termini di forma o, nel caso dello sperma, di movimento. Ma gli scienziati hanno lavorato su alternative. E nell’ultimo decennio circa, molti si sono rivolti ai test genetici per capire quali embrioni abbiano le migliori possibilità di dare vita a un bambino sano.

Il test più comunemente utilizzato si chiama PGT-A, che sta per test genetico preimpianto per l’aneuploidia. Aneuploidia significa essenzialmente avere un numero “errato” di cromosomi i, e si ritiene che gli embrioni con tali caratteristiche siano più soggetti a essere persi a causa di un aborto spontaneo o potenzialmente a svilupparsi in bambini con malattie genetiche.

Una volta che gli embriologi hanno creato gli embrioni in laboratorio, possono prelevarne alcune cellule e testarle per l’aneuploidia. I test sono particolarmente utili per le donne di età superiore ai 38 anni, afferma Alan Penzias, endocrinologo riproduttivo presso Boston IVF. “Si inizia a vedere un miglioramento: più bambini e meno aborti spontanei”, dice. I test possono ridurre i tempi per arrivare alla gravidanza.

Questo tipo di test genetico è possibile grazie a molteplici progressi tecnologici, non solo nel campo della genomica, ma anche nella capacità di mantenere in vita gli embrioni in una capsula per cinque o sei giorni e nella tecnica di congelamento degli embrioni mentre le cellule vengono sottoposte a test e di scongelamento una volta ottenuti i risultati. Inoltre, è diventato estremamente popolare: alcune cliniche effettuano test PGT-A su tutti i loro embrioni.

Ma il PGT-A non fornisce un quadro perfetto della genetica del futuro bambino, afferma Sonia Gayete-Lafuente, endocrinologa riproduttiva presso il Center for Human Reproduction di New York City. Inoltre, alcune delle anomalie potrebbero autocorreggersi con il tempo. Gayete-Lafuente e i suoi colleghi hanno trasferito alcuni di questi embrioni “anormali” nell’utero delle pazienti e li hanno visti svilupparsi in bambini perfettamente sani, afferma.

Altre forme di PGT sono ancora più controverse. I test PGT-P sono progettati per prevedere le probabilità che un embrione sviluppi tratti complessi che dipendono da più geni, tra cui disturbi medici ma anche caratteristiche fisiche come l’altezza o fattori cognitivi come il QI. Questi test sono nuovi e sono illegali in alcuni paesi, tra cui il Regno Unito. Ma stanno prendendo piede negli Stati Uniti. Nucleus Genomics — un’azienda che invita i clienti ad “avere il [loro] bambino migliore” — promette di prevedere tratti che spaziano dal colore degli occhi e dall’intelligenza alla mancinità e al rischio di Alzheimer.

Quando ho chiesto ai medici specializzati in fecondazione in vitro come avrebbero reagito se un paziente avesse richiesto questo servizio, la maggior parte ha eluso la domanda e mi ha detto che non ci sono prove sufficienti che questi test funzionino davvero. Hanno anche avvertito che la selezione di un tratto potrebbe inavvertitamente introdurre nuovi rischi. Nessuno sembrava particolarmente entusiasta dell’idea di utilizzare i test genetici per scopi diversi dalla prevenzione di malattie gravi.

3. Accelerare i tempi con l’IA

Alcuni sembravano più entusiasti del potenziale dell’IA. Dopotutto, gli strumenti di IA sono generalmente efficaci nel riconoscere schemi ricorrenti. Molti ricercatori hanno tentato di addestrare strumenti per individuare spermatozoi, ovuli ed embrioni sani.

E hanno ottenuto un certo successo. Un team del Columbia University Medical Center di New York ha sviluppato un dispositivo che utilizza l’intelligenza artificiale per esaminare campioni di sperma di uomini che hanno solo un numero esiguo di spermatozoi sani. Un embriologo potrebbe avere difficoltà a trovare un solo spermatozoo sano in un campione del genere. Ma il sistema Sperm Tracking and Recovery (STAR) è in grado di analizzare oltre un milione di immagini al microscopio in un’ora. È già stato utilizzato per creare embrioni sani. Il team responsabile del progetto ha annunciato la prima gravidanza risultante dal trattamento nel novembre dello scorso anno.

Altri team stanno utilizzando strumenti di IA per far progredire la fecondazione in vitro in modi ancora più rivoluzionari. Circa un decennio fa, un endocrinologo riproduttivo di nome Alejandro Chavez-Badiola ha iniziato a sviluppare uno strumento di IA addestrato a classificare gli embrioni, un altro a classificare gli ovuli e un altro ancora a selezionare lo sperma. Ricorda di essere rimasto colpito dalla consapevolezza che questi strumenti erano “i cervelli che hanno il potenziale per guidare i robot in futuro”, afferma.

4. Utilizzo dei robot per standardizzare la fecondazione in vitro

All’inizio degli anni ’20, Chavez-Badiola e i suoi colleghi hanno deciso di combinare le tecnologie e sviluppare un sistema automatizzato per la fecondazione in vitro. In teoria, un sistema robotico dotato di strumenti di IA potrebbe svolgere la maggior parte delle fasi richieste nel processo di fecondazione in vitro: selezionare gli ovuli e lo sperma, fecondare gli ovuli per creare embrioni, coltivarli in una capsula e selezionare quello “migliore” per il trasferimento. Un sistema del genere potrebbe “fare tutto in modo standardizzato” senza mai stancarsi, afferma.

Chavez-Badiola, che ora è fondatore e direttore medico di Conceivable, ha iniziato a costruire prototipi motorizzando le normali apparecchiature per la fecondazione in vitro e collegandole ai computer. Lui e i suoi colleghi hanno iniziato a testare il loro sistema con cellule animali prima di passare infine a quelle umane. “Siamo riusciti a dimostrare che integrare i robot per automatizzare le diverse fasi della fecondazione in vitro è fattibile”, afferma.

Il dispositivo viene ora utilizzato per preparare sperma e ovuli e creare embrioni. Almeno 19 bambini sono nati a seguito della fecondazione in vitro automatizzata. È ancora presto, ma Chavez-Badiola spera che le future versioni della macchina possano elaborare ciascuna migliaia di cicli di fecondazione in vitro in un anno, rendendo potenzialmente la procedura più economica e accessibile.

Molti nel settore sono entusiasti del potenziale dei dispositivi automatizzati come quello di Conceivable. “Questo è tutto tempo risparmiato per gli embriologi”, afferma Laura Rienzi, embriologa clinica e direttrice scientifica della rete di centri di fertilità IVIRMA in Italia. Spera inoltre che ciò contribuisca a standardizzare i trattamenti di fecondazione in vitro. “L’automazione [permetterà] che ogni paziente venga trattato allo stesso modo in ogni singolo laboratorio del mondo”, afferma.

5. Modifiche controverse sono sul tavolo

C’è però un intoppo: tutte queste tecnologie si basano sulla disponibilità, fin dall’inizio, di almeno alcuni spermatozoi, ovuli ed embrioni sani. Gli embriologi e i pazienti che ricorrono alla fecondazione in vitro devono lavorare con ciò che hanno a disposizione. E a volte, ciò che hanno a disposizione non porterà alla nascita di un bambino sano.

Ecco perché alcuni scienziati stanno proponendo un’idea controversa: utilizzare tecnologie di editing genetico come CRISPR per modificare il genoma di un embrione da fecondazione in vitro prima che venga impiantato. Il biofisico He Jiankui ha adottato questo approccio, finendo per essere tristemente famoso, per creare embrioni che hanno portato alla nascita di tre bambini alla fine degli anni 2010. È stato ampiamente condannato dalla comunità scientifica e alla fine ha trascorso tre anni in una prigione cinese.

La sua ex compagna Cathy Tie, che ora guida la startup Origin Genomics, sta perseguendo questa tecnologia come potenziale modo per prevenire gravi malattie nei bambini. In un recente evento tenutosi all’Hastings Center for Bioethics, Tie ha sostenuto l’uso dell’editing embrionale per prevenire malattie come la fibrosi cistica, la malattia di Huntington e l’anemia falciforme.

Non sarà semplice dal punto di vista tecnico, legale o etico. Le malattie che si sa essere causate da mutazioni di un singolo gene sono buoni primi candidati, ma come sottolinea Gayete-Lafuente dell’ Center for Human Reproduction, la maggior parte delle malattie è molto più complessa di così. “Mi piacerebbe che potessimo comprendere le basi genetiche di ogni malattia per poterla prevenire”, afferma. Finora non siamo in grado di farlo. Inoltre, la maggior parte delle malattie può essere influenzata dalla nostra alimentazione, dai nostri comportamenti e dall’ambiente, oltre che dai nostri geni.

Allo stato attuale, nessuno sa se la modifica di un embrione umano per eliminare il rischio di una malattia possa aumentare il rischio che il futuro bambino sviluppi qualche altro disturbo. Inoltre, alcuni scienziati temono che tali modifiche possano rappresentare un passo falso verso il potenziamento genetico o l’eugenetica.

Rienzi spera che la tecnologia possa essere sviluppata in modo sicuro, sotto la supervisione delle autorità di regolamentazione, e solo per un elenco specifico di malattie. “Deve avvenire in un contesto legale”, afferma. “Ma per me è un sogno”.

Nel frattempo, il settore sembra destinato a continuare a trasformarsi con lo sviluppo di nuove tecnologie che stanno già dando vita a bambini sani. Continuate a seguirci.