La saga mortale della controversa terapia genica Elevidys

Il farmaco, progettato per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne, è stato collegato alla morte di due adolescenti.

Sono stati mesi difficili per la comunità della distrofia muscolare di Duchenne (DMD). Un paio di anni fa c’era stato un po’ di entusiasmo quando la Food and Drug Administration statunitense aveva approvato per la prima volta una terapia genica per questa malattia. Quel farmaco, Elevidys, è ora implicato nella morte di due adolescenti.

L’approvazione del farmaco è sempre stata controversa: innanzitutto, mancavano prove della sua efficacia. Ma l’agenzia che aveva approvato il farmaco ha ora voltato le spalle al suo produttore, Sarepta Therapeutics. In una serie di eventi sorprendenti, il 18 luglio la FDA ha chiesto alla società di interrompere la distribuzione del farmaco. Sarepta ha rifiutato di ottemperare.

Nei giorni successivi, l’azienda ha acconsentito. Ma la sua reputazione è già stata compromessa. E gli eventi hanno inferto un colpo devastante alle persone disperatamente alla ricerca di cure che potessero aiutare loro, i loro figli o altri familiari affetti da DMD.

La DMD è una malattia genetica rara che causa la degenerazione dei muscoli nel tempo. È causata da una mutazione di un gene che codifica una proteina chiamata distrofina. Questa proteina è essenziale per i muscoli: senza di essa, i muscoli si indeboliscono e si atrofizzano. La malattia colpisce principalmente i maschi e i sintomi compaiono solitamente nella prima infanzia.

All’inizio, i bambini affetti iniziano solitamente ad avere difficoltà a saltare o salire le scale. Ma con il progredire della malattia, anche altri movimenti diventano difficili. Alla fine, la malattia può colpire il cuore e i polmoni. L’aspettativa di vita di una persona affetta da DMD è recentemente migliorata, ma è ancora di circa 30 o 40 anni. Non esiste una cura. È una diagnosi devastante.

Elevidys è stato progettato per sostituire la distrofina mancante con una versione abbreviata e modificata della proteina. Nel giugno 2023, la FDA ha approvato la terapia per i bambini di quattro e cinque anni idonei. Il prezzo è di 3,2 milioni di dollari.

L’approvazione è stata accolta con grande entusiasmo dalle persone affette da DMD, afferma Debra Miller, fondatrice di CureDuchenne, un’organizzazione che finanzia la ricerca sulla malattia e offre sostegno a chi ne è affetto. “Non avevamo molte terapie significative a disposizione”, dice. “L’entusiasmo era grande”.

Ma l’approvazione è stata controversa. È stata concessa nell’ambito di un programma di “approvazione accelerata” che essenzialmente abbassa il livello di evidenza scientifica richiesto per i farmaci destinati al trattamento di “malattie gravi o potenzialmente letali per le quali non esistono terapie efficaci”.

Elevidys è stato approvato perché sembrava aumentare i livelli della proteina ingegnerizzata nei muscoli dei pazienti. Tuttavia, non era stato dimostrato che migliorasse i risultati dei pazienti: aveva fallito una sperimentazione clinica randomizzata.

L’approvazione della FDA è stata concessa a condizione che Sarepta completasse un altro studio clinico. I risultati principali di tale studio sono stati descritti nell’ottobre 2023 e pubblicati in dettaglio un anno dopo. Anche in questo caso, il farmaco non ha raggiunto il suo “endpoint primario”, ovvero non ha funzionato come sperato.

Nel giugno 2024, la FDA ha ampliato l’approvazione di Elevidys. Ha concesso l’approvazione tradizionale per il farmaco per il trattamento delle persone affette da DMD di età superiore ai quattro anni e in grado di camminare autonomamente, e un’altra approvazione accelerata per coloro che non sono in grado di farlo.

Alcuni esperti sono rimasti sconcertati dalla decisione della FDA, e persino alcuni membri della FDA stessa non erano d’accordo. Ma le cose non erano così semplici per le persone affette da DMD. Un paio di anni fa ho parlato con alcuni genitori di bambini affetti da questa malattia. Hanno sottolineato che l’approvazione dei farmaci può contribuire ad attirare l’interesse e gli investimenti nella ricerca sulla DMD. E, soprattutto, erano alla disperata ricerca di qualsiasi farmaco che potesse aiutare i loro figli. Avevano un disperato bisogno di speranza.

Purtroppo, il trattamento non sembra dare risultati all’altezza delle aspettative. Ci sono sempre stati dubbi sulla sua efficacia. Ma ora ci sono seri dubbi anche sulla sua sicurezza.

Nel marzo 2025, un ragazzo di 16 anni è morto dopo essere stato trattato con Elevidys. Secondo una dichiarazione della Sarepta, il ragazzo aveva sviluppato un’insufficienza epatica acuta (ALF) dopo il trattamento. Il 15 giugno, l’azienda ha annunciato un secondo decesso: un quindicenne che aveva sviluppato ALF dopo il trattamento con Elevidys. L’azienda ha dichiarato che avrebbe sospeso le spedizioni del farmaco, ma solo per i pazienti che non erano in grado di camminare.

Il giorno seguente, Sarepta ha tenuto una presentazione online in cui il CEO Doug Ingram ha affermato che la società stava valutando modi per rendere il trattamento più sicuro, magari somministrando ai pazienti un altro farmaco che indebolisce il sistema immunitario. Ma lo stesso giorno, la società ha annunciato il licenziamento di 500 dipendenti, pari al 36% della sua forza lavoro. Sarepta non ha risposto a una richiesta di commento.

Il 24 giugno, la FDA ha annunciato che stava indagando sui rischi di esiti gravi “tra cui il ricovero in ospedale e la morte” associati a Elevidys e che stava “valutando la necessità di ulteriori azioni normative”.

Il 18 luglio sono arrivate altre tragiche notizie, con la notizia della morte di un terzo paziente in seguito al trattamento di Sarepta. Questo paziente, un uomo di 51 anni, non aveva assunto Elevidys, ma era stato arruolato in una sperimentazione clinica per una diversa terapia genica di Sarepta destinata al trattamento della distrofia muscolare dei cingoli. Lo stesso giorno, la FDA ha chiesto a Sarepta di sospendere volontariamente tutte le spedizioni di Elevidys. Sarepta ha rifiutato.

Il rifiuto è stato sorprendente, afferma Michael Kelly, direttore scientifico di CureDuchenne: “È stata una decisione insolita”.

Dopo una copertura mediatica significativa, che includeva la notizia che la FDA era “profondamente turbata” dalla decisione e che avrebbe esercitato la sua “piena autorità normativa”, Sarepta ha fatto marcia indietro pochi giorni dopo. Il 21 luglio, la società ha annunciato la sua decisione di sospendere “volontariamente e temporaneamente” tutte le spedizioni di Elevidys negli Stati Uniti.

Sarepta afferma che ora collaborerà con la FDA per risolvere le questioni relative alla sicurezza e all’etichettatura. Nel frattempo, però, questa vicenda ha lasciato la comunità DMD alle prese con “un misto di delusione e preoccupazione”, afferma Kelly. Molti sono preoccupati per i rischi legati all’assunzione del farmaco. Altri sono devastati dal fatto di non potervi più accedere.

Miller dice di conoscere famiglie che hanno collaborato con le loro assicurazioni per ottenere l’autorizzazione al farmaco. “È come se gli avessero tolto il tappeto da sotto i piedi”, dice. Molte famiglie non hanno altre opzioni terapeutiche. “E sappiamo cosa succede quando non si fa nulla con la Duchenne”, dice. Altri, in particolare quelli con figli adolescenti affetti da DMD, stanno decidendo di non provare il farmaco, aggiunge.

La decisione di assumere Elevidys era già una scelta personale basata su diversi fattori, afferma. Le persone affette da DMD e le loro famiglie meritano informazioni chiare e trasparenti sul trattamento per poter prendere questa decisione.

La decisione della FDA di approvare Elevidys è stata presa sulla base di dati limitati, afferma Kelly. Ma allo stato attuale, oltre 900 persone sono state trattate con Elevidys. “Questo dà alla FDA… l’opportunità di esaminare dati reali e prendere decisioni informate”, afferma.

“Le famiglie che affrontano la Duchenne non hanno tempo da perdere”, afferma Kelly. “Devono orientarsi in un panorama in cui la speranza è temperata dalla realtà della complessità medica”.