La corsa dell’esercito statunitense alla produzione di sangue artificiale

La DARPA sta finanziando uno sforzo intensificato per sviluppare un sostituto a lunga conservazione di ciò di cui i medici da campo e i traumatologi hanno più bisogno: più sangue.

Il suo nome in codice era Morphine 1-2.

Nel febbraio 2007, l’imponente elicottero a doppio rotore per l’evacuazione dei feriti aveva appena trasportato tre soldati feriti in un ospedale da campo a Balad, a nord di Baghdad, quando arrivò un’altra chiamata: una missione di emergenza per sorvolare un’area controllata dagli insorti in pieno giorno. Di norma, gli elicotteri si avventurano in un luogo del genere solo di notte e con tutte le luci spente.

Mentre sorvolava la città di Karmah, nella parte orientale della provincia di Al-Anbar, un ribelle ha sparato con un lanciamissili portatile. Il mitragliere di coda, che probabilmente ha visto il missile avvicinarsi a tutta velocità, ha urlato al pilota di effettuare una manovra evasiva. Ma il missile aveva già agganciato il bersaglio e l’esplosione che ne seguì provocò un incendio a bordo. Dopo che il pilota lottò contro l’apparecchio in avaria per 58 angoscianti secondi, il Morphine 1-2 precipitò al suolo. Tutti e sette i membri dell’equipaggio persero la vita.

Perché l’elicottero si trovava lì in pieno giorno? «Stava prelevando sangue e riportandolo indietro. Era impegnato in quella che chiamiamo una “missione di rifornimento di sangue”, che rappresenta la massima priorità dopo l’evacuazione dei feriti», spiega il tenente comandante Robert Murray, ufficiale della Marina e responsabile di programma presso la DARPA (Agenzia per i progetti di ricerca avanzata della Difesa), che ha studiato questo incidente in qualità di ufficiale dell’intelligence.

Oggi, una carenza cronica di sangue sia in ambito militare che civile sta alimentando una corsa allo sviluppo di alternative sintetiche. Circa il 90% delle morti evitabili sul campo di battaglia è dovuto all’emorragia – il sanguinamento che si verifica quando un vaso sanguigno si rompe – ed è la principale causa di mortalità materna in tutto il mondo. Uno studio pubblicato su *Transfusion* nel 2025 ha rilevato che, su 1,2 milioni di pazienti traumatizzati negli Stati Uniti che potenzialmente necessitavano di sangue prima di raggiungere un ospedale, solo l’1% lo ha ricevuto. Secondo l’American College of Surgeons, questa carenza provoca circa 10.000 decessi evitabili ogni anno negli Stati Uniti. A livello globale, tale cifra è probabilmente nell’ordine dei milioni.

Una delle ragioni di questa carenza è che il sangue presenta un problema di conservazione. Il sangue intero dura solo 35 giorni se refrigerato, quindi le banche del sangue ne separano i componenti per prolungarne la durata. Ma si tratta di una soluzione imperfetta. Le piastrine, che aiutano la coagulazione delle ferite, vengono solitamente conservate a temperatura ambiente e durano una settimana o meno. Gli ospedali e le forze armate congelano i globuli rossi che trasportano l’ossigeno, così come il plasma ricco di proteine che ripristina il volume e favorisce la coagulazione. Una volta scongelati, però, entrambi si deteriorano nel giro di pochi giorni. «Cosa succede se non so quando verrò attaccato? Beh, lo scongeli e lo lasci scadere, giusto?», dice Murray.

Uno studio del JAMA sulle ferite da combattimento in Afghanistan suggerisce un numero magico per chi ha bisogno di una trasfusione: si hanno 36 minuti per iniziare.

Ecco perché Murray — che, oltre alla sua esperienza militare, ha un dottorato in fisiologia — sta guidando un’iniziativa della DARPA volta ad affrontare i problemi legati al sangue sul campo di battaglia. È a capo di un nuovo programma da 73 milioni di dollari chiamato RAPIID (acronimo di “rianimazione e prevenzione della disfunzione indotta dall’ischemia”). Il suo obiettivo è creare versioni a lunga conservazione dei tre principali componenti trasfusionali: plasma, piastrine e globuli rossi. Con l’avvio previsto per la fine di quest’anno, RAPIID riprende decenni di lavoro volto a sintetizzare il sangue o a prolungarne la durata. Tra questi, il più recente è un precedente progetto della DARPA da 47,5 milioni di dollari denominato FSHARP (acronimo di “soluzioni da campo per l’emorragia con prodotti di rianimazione bio-artificiali”), in cui i ricercatori hanno ottenuto risultati promettenti sugli animali.

Con le sperimentazioni RAPIID sui diversi componenti che procedono in parallelo, l’obiettivo è quello di disporre sul campo di sacche di emoderivati essiccati entro il 2029. Ciò pone Murray nella posizione di un direttore d’orchestra che coordina una serie di sperimentazioni cliniche con la FDA, occupandosi al contempo di procurare tutto il necessario per le trasfusioni: dalle sacche di conservazione resistenti alle condizioni di combattimento ai test in grado di verificare la quantità di sangue artificiale già presente nel paziente.

Portare a termine tutto questo sarà difficile, ma l’esercito sente la pressione di dover affrontare la propria carenza. Le raccolte di sangue potrebbero non arrivare in tempo dopo un evento con un gran numero di vittime, e uno studio del JAMA sulle ferite da combattimento in Afghanistan suggerisce che, se la persona ferita ha bisogno di una trasfusione, il numero magico è 36 minuti. «Se una condizione è sopravvivibile — e in genere classifichiamo quasi tutte le emorragie come sopravvivibili — [si ha] quasi la garanzia di sopravvivere se si riceve il sangue prima del limite dei 36 minuti», afferma Murray. Dopo tale limite, le possibilità di sopravvivenza «cominciano a calare vertiginosamente».

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Nella missione volta a realizzare componenti ematici portatili e a lunga conservazione, il plasma è l’obiettivo più a portata di mano. I ricercatori sanno come isolare e liofilizzare il plasma, il liquido giallastro che costituisce il 55% del sangue umano intero, sin dalla fine degli anni ’30. Sui campi di battaglia della Seconda guerra mondiale, la sua composizione di acqua, sali e migliaia di tipi di proteine aiutò a ripristinare il volume ematico nei soldati feriti e, in una certa misura, a controllare l’emorragia. Negli anni ’60, gli Stati Uniti abbandonarono il plasma liofilizzato perché comportava il rischio di trasmettere l’epatite ai riceventi da donatori infetti. Tuttavia, lo screening, i test di ” ” e le tecniche di essiccazione sono migliorati e, a partire dal 2010, l’esercito statunitense ha avviato un’iniziativa pluriennale per ricostruire la propria capacità di produzione di questi prodotti. Negli ultimi due anni, la FDA ha autorizzato l’uso di due tipi di plasma liofilizzato in situazioni di emergenza da parte dell’esercito statunitense — e uno di essi può essere utilizzato anche dai civili.

Per quanto riguarda le piastrine, i tentativi di prolungarne la durata risalgono agli anni ’50, ma non hanno riscosso un grande successo. I bioingegneri hanno, ad esempio, tentato di fissare le membrane delle piastrine a particelle sintetiche. Il progetto di maggior successo proviene da un’azienda chiamata Cellphire, che liofilizza vere piastrine umane. Il prodotto ha dimostrato sicurezza ed efficacia negli esseri umani durante gli studi clinici, ma la sua dipendenza dai donatori rende incerto se questo approccio possa essere scalabile.

Anche i globuli rossi si sono rivelati difficili da conservare o riprodurre. Il loro componente fondamentale è l’emoglobina, che trasporta l’ossigeno ed è racchiusa in una membrana cellulare. Da oltre un secolo, i ricercatori cercano modi per somministrare l’emoglobina senza le difficoltà immunologiche causate da questo involucro esterno, tra cui la necessità che i gruppi sanguigni del donatore e del ricevente siano compatibili. La pressione evolutiva ha però sviluppato quell’involucro per un motivo ben preciso: l’emoglobina “nuda” tende a degradarsi rapidamente nel flusso sanguigno, e ciò può causare danni agli organi. Inoltre, essa elimina l’ossido nitrico, il meccanismo naturale del nostro corpo per dilatare i vasi sanguigni, provocandone la costrizione.

Questo problema è diventato fin troppo evidente negli anni ’80 e ’90, quando i timori che le trasfusioni potessero trasmettere l’HIV hanno suscitato interesse per una classe di meccanismi di somministrazione privi di membrana chiamati vettori di ossigeno a base di emoglobina (HBOC). Uno di questi, denominato HemAssist, era costituito da subunità di emoglobina collegate tra loro per evitare il problema della rapida degradazione. Presentava l’ulteriore vantaggio di durare circa un anno in conservazione a freddo (i globuli rossi durano circa 40 giorni), ma non risolveva il problema dell’ossido nitrico, quindi provocava la costrizione dei vasi sanguigni. In uno studio clinico, 24 delle 52 persone che avevano ricevuto HemAssist sono morte, rispetto a otto su 46 nel gruppo di controllo. La società madre ha interrotto gli studi nel 1998. Una revisione degli studi clinici pubblicata su JAMA nel 2008 ha ulteriormente sancito il destino degli HBOC, rilevando che in genere triplicano il rischio di infarto nei pazienti e aumentano il rischio di morte del 30%.

Più recentemente, i ricercatori hanno cercato di coltivare globuli rossi in laboratorio utilizzando una tecnologia chiamata “blood pharming”, che prevede la loro produzione a partire da progenitori noti come cellule staminali pluripotenti indotte. Gli ostacoli? Il costo e la resa. La DARPA ha lanciato un’iniziativa di pharming nel 2008, utilizzando cellule staminali provenienti da sangue del cordone ombelicale scartato, ma non è riuscita a ridurre il costo al di sotto di decine di migliaia di dollari per unità di globuli rossi. Hanno interrotto il progetto e affidato la ricerca all’Uniformed Services University. Anche se il costo fosse inferiore, però, il sangue ottenuto tramite pharming non può essere conservato in uno zaino. «Si tratta pur sempre di cellule: richiedono comunque un frigorifero e una gestione speciale», afferma Murray.

Non sarà facile risolvere tutte queste sfide in una volta sola. «Ciascuno di questi progetti, preso singolarmente, rappresenta un’impresa titanica», afferma John Holcomb, professore di chirurgia all’Università dell’Alabama a Birmingham, che fu chirurgo da campo a Mogadiscio, in Somalia, durante la battaglia che ha ispirato il film *Black Hawk Down*. «Penso che probabilmente avranno successo singolarmente. Resta da vedere come useremo quei singoli prodotti o come li combineremo tra loro».

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Diversi anni dopo che la DARPA aveva rinunciato al sangue coltivato in laboratorio, Murray era di stanza in una base a Okinawa, un’isola a 400 miglia a sud-ovest del Giappone continentale, dove ha potuto constatare di persona la vulnerabilità delle scorte di sangue. La base ospita una banca del sangue che serve i circa 27.000 marines comandati dall’isola, oltre a migliaia di altri militari presenti nella base e schierati in un’area del Pacifico di 100 milioni di miglia quadrate denominata USPACOM, che si estende dall’India occidentale alle Hawaii e dall’Antartide all’Artico. «Il centro trasfusionale si trova proprio accanto all’ospedale, a circa 200 metri da tutte le stazioni di comunicazione satellitare presenti sull’isola», mi ha spiegato Murray. Un attacco missilistico potrebbe distruggere tutte e tre le strutture.

Murray si chiese: esiste un modo per produrre sangue sintetico che possa durare più a lungo? Mentre completava il suo dottorato in fisiologia nel 2018, anche l’esercito stava prendendo coscienza della vulnerabilità della struttura di Okinawa. La Strategia di Difesa Nazionale del 2018, che spostò l’attenzione militare dal terrorismo a una potenziale guerra terrestre con la Cina o la Russia, mostrò ai pianificatori bellici i rischi di affidarsi a un unico sito per le forniture di sangue destinate all’intero USPACOM. La DARPA ha quindi ripreso seriamente in mano il progetto di produzione di sangue artificiale e ha avviato il programma FSHARP nel 2023. Murray è entrato a far parte dell’ufficio Tecnologie Biologiche della DARPA come vicedirettore del programma nel 2024 ed è stato nominato direttore del programma nel 2026, pochi mesi prima che RAPIID pubblicasse il suo bando per la presentazione di proposte lo scorso maggio.

Prima che lui assumesse la guida, lavori in questo ambito erano già in corso da anni. Grazie ai finanziamenti del programma FSHARP, i ricercatori di un’azienda chiamata KaloCyte hanno continuato a testare una tecnica — originariamente sviluppata da medici che ora lavorano presso l’Università del Maryland, la Penn State e l’Università di Pittsburgh — che “ricicla” l’emoglobina dal sangue dei donatori in scadenza. «Prendiamo quell’emoglobina e la racchiudiamo in una nanoparticella lipidica che funziona come una membrana cellulare artificiale», spiega l’amministratrice delegata Elaine Haynes.

Il prodotto, denominato ErythroMer, è essenzialmente un nuovo tipo di HBOC. La membrana ne impedisce la degradazione, limita la pericolosa eliminazione dell’ossido nitrico e aiuta inoltre l’emoglobina ad assorbire e rilasciare ossigeno. Ogni cellula di ErythroMer contiene un lipide chiamato KC-1003, che agisce come una sentinella: in risposta all’elevato pH nei polmoni, segnala a un’altra piccola molecola all’interno di ErythroMer di allontanarsi, consentendo l’ingresso dell’ossigeno. Successivamente, nei tessuti affaticati, dove il pH è più basso, il KC-1003 riporta la piccola molecola nella sua posizione originaria, rilasciando l’ossigeno.

Utilizzando un processo ben noto chiamato liofilizzazione, simile a quello impiegato dagli scienziati dell’epoca della Seconda guerra mondiale con il plasma, il team liofilizza il proprio prodotto per conservarlo a temperatura ambiente, dove può rimanere stabile per due anni. In uno studio del 2016 condotto su topi e ratti a cui era stato prelevato fino al 70% del sangue, ErythroMer ha stabilizzato la pressione sanguigna e l’apporto di ossigeno, senza la devastante costrizione dei vasi sanguigni che aveva fatto fallire HemAssist. FSHARP ha portato avanti quel lavoro, contribuendo a finanziare studi su come l’HBOC interagisse con il plasma e le piastrine.

Proprio come il manico di un coltellino svizzero, la piastrina sintetica presenta accessori specializzati: peptidi che fungono da equivalenti biologici di un cavatappi o di una lima per unghie.

KaloCyte, tuttavia, ha ancora molto da chiarire. Haynes afferma che l’azienda riesce a procurarsi solo circa 1.000-2.000 unità di emoglobina in scadenza al mese. Per questo ha ottenuto la licenza per un ceppo di lievito che intende utilizzare per produrre la propria emoglobina in laboratorio.

Durante una videochiamata dalla sua scrivania, Haynes mi ha mostrato un campione di ErythroMer pronto all’uso. Era contenuto in una busta resistente con due scomparti. Uno era pieno di polvere scarlatta – il prodotto a base di emoglobina – e l’altro di acqua sterile per reidratarlo rapidamente sul campo. Alla fine, ha spiegato, secondo il piano generale di Murray, «si avrà un altro contenitore con le piastrine sintetiche e poi un terzo contenitore con il plasma».

Ma la realizzazione di questa visione dipende dalla scoperta di una piastrina sintetica che funzioni.

A tal fine, la DARPA si è rivolta ad Anirban Sen Gupta, professore di bioingegneria alla Case Western Reserve University. «Tradizionalmente le piastrine erano considerate [come] il cemento del sangue, ma non è così semplice», spiega. «A mio parere, sono come dei droni che sorvegliano continuamente la parete dei vasi sanguigni, alla ricerca di segni di lesioni». Il team di Sen Gupta, che comprende anche collaboratori dell’Università di Pittsburgh, ha utilizzato i finanziamenti del programma FSHARP per proseguire il lavoro su un prodotto chiamato SynthoPlate. Realizzato a partire da una nanoparticella lipidica che egli paragona al manico di un coltellino svizzero, presenta attacchi peptidici specializzati — gli equivalenti biologici di un cavatappi o di una limetta per unghie. La prima versione ne ha tre: uno si lega a una sostanza chimica chiamata fattore di von Willebrand, che aiuta le piastrine ad aderire alle pareti dei vasi sanguigni danneggiati; un altro si lega al collagene, che funge da impalcatura per la ricrescita delle cellule; e il terzo imita una proteina del sangue chiamata fibrinogeno, che agisce come un connettore Lego che permette alle piastrine sintetiche di aderire a quelle vere in prossimità di una ferita. Come ErythroMer, il prodotto è liofilizzato e può essere ricostituito con acqua sterile. Si conserva per oltre un anno a temperatura ambiente e per almeno tre mesi a una temperatura di 122 °F, simile a quella del deserto.

In un articolo pubblicato nel 2026 su *Advanced Science*, i ricercatori hanno dimostrato che SynthoPlate ha ridotto di oltre la metà il tempo di sanguinamento e la perdita di sangue nei topi con bassa conta piastrinica. In uno studio separato, hanno anche iniettato in modo sicuro le piastrine sintetiche nel midollo osseo dei ratti — un sito di somministrazione più utile, dato che un paziente che sanguina potrebbe non avere una vena disponibile. Sen Gupta e un collega hanno trasformato questo lavoro in un’azienda chiamata Haima Therapeutics.

La buona notizia, secondo lui, è che l’industria farmaceutica eccelle nella produzione di massa di milioni di miliardi di nanoparticelle lipidiche – ne è testimonianza l’Operazione Warp Speed, in cui queste goccioline di grasso contenevano delicati frammenti di mRNA nei vaccini contro il Covid. «La magia delle piastrine artificiali sta in tutti quei peptidi che decorano la superficie della particella, ma la scalabilità della piattaforma è ormai ben consolidata», afferma.

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In tutto il mondo abbondano le potenziali alternative al sangue. I ricercatori dell’Università di Cambridge nel Regno Unito stanno cercando di produrre farmacologicamente globuli rossi per persone con gruppi sanguigni rari o disturbi ematici come l’anemia falciforme, mentre altri ricercatori hanno coltivato piastrine e globuli rossi. Gli scienziati giapponesi stanno già testando la propria versione di emoglobina umana incapsulata su soggetti umani.

Nel corso dei prossimi tre anni, il programma RAPIID avvicinerà gli sforzi della DARPA alla realtà. Oltre a ErythroMer e SynthoPlate, all’inizio di ottobre l’agenzia ha annunciato finanziamenti per altre cinque aziende che lavorano sui componenti del sangue. Tra queste c’è una società chiamata Abioremedi che rinuncia all’emoglobina a favore di versioni sintetiche di altre proteine che trasportano ossigeno, quali la citoglobina, la neuroglobina e la mioglobina, incapsulate nell’albumina — la proteina più abbondante nel plasma umano. Octapharma USA si è aggiudicata l’appalto esclusivo per la fornitura di plasma a RAPIID e competerà anche nel settore delle piastrine con una coppia di proteine della coagulazione approvate dalla FDA che fissa a una nanoparticella a forma di disco.

Con questi attori in campo, l’agenzia si concentrerà nel prossimo anno sul superamento da parte delle tecnologie di studi su animali su larga scala regolamentati dalla FDA. Murray ha creato una sorta di scenario alla «Hunger Games»: ogni appaltatore che lavora sui componenti del sangue ha solo un anno di finanziamento garantito. Afferma di voler sfruttare i progressi compiuti nel settore dal lancio del programma FSHARP, ma sta anche cercando di proteggersi da eventuali contrattempi produttivi o normativi in vista della scadenza del 2029. Essere esclusi non significa che il prodotto sia scadente, ma solo che i tempi erano troppo stretti.

Il secondo e il terzo anno saranno dedicati alle sperimentazioni sull’uomo, sotto la supervisione dell’Anschutz Medical Campus dell’Università del Colorado. Ciò comprenderà l’uso dei prodotti in situazioni in cui il rischio di effetti collaterali è superato dal pericolo di non intervenire, come nel caso di persone gravemente ferite trasportate in ambulanza.

La possibilità di esiti fatali ha suscitato perplessità sulle scelte della DARPA. Secondo Shibani Pati, che dirige il Centro di ricerca in medicina trasfusionale e terapie cellulari presso l’Università della California, a San Francisco, Murray potrebbe rendersi la vita troppo «difficile in stile DARPA» sostenendo prodotti come SynthoPlate ed ErythroMer, che non sono stati ancora testati sugli esseri umani. «Devono impegnarsi in modo molto concertato per prendere ciò che hanno già sviluppato e portarlo all’approvazione da parte della FDA», afferma. «Non partire con progetti ambiziosi che richiederanno un’eternità per essere portati a termine». Per quanto riguarda le piastrine, Pati ritiene che il programma RAPIID avrebbe fatto meglio a puntare su Cellphire, poiché i suoi prodotti hanno già ricevuto milioni dal Pentagono e hanno dimostrato sicurezza ed efficacia sull’uomo. (Murray sottolinea che può selezionare solo le aziende che presentano domanda, e Cellphire non l’ha fatto.)

Ha riserve simili riguardo a ErythroMer. Un altro HBOC che ricava l’emoglobina dai bovini, chiamato Hemopure, è stato approvato per l’uso dal 2001 in Sudafrica, osserva. E sebbene non sia stato approvato dalla FDA — faceva parte del fatidico studio JAMA del 2008 — i medici statunitensi sono autorizzati a utilizzarlo per i pazienti che presentano reazioni immunitarie avverse o obiezioni religiose alle trasfusioni convenzionali.

Holcomb, il professore di chirurgia, teme che l’iniziativa possa incontrare problemi legati alle interazioni tra i prodotti. Egli osserva che i singoli componenti del sangue svolgono più di un ruolo: i globuli rossi contribuiscono anche alla coagulazione, le piastrine hanno anche un’azione antinfiammatoria e il plasma aiuta a regolare la coagulazione. Non vi è alcuna garanzia che le versioni che RAPIID contribuisce a sviluppare funzioneranno allo stesso modo.

Murray afferma che gli studi su animali condotti da FSHARP hanno testato tutti i prodotti insieme, utilizzando il sangue intero come riferimento, proprio a causa di tali possibili interazioni. Il cocktail ha soddisfatto i parametri del programma in tutti i i tranne uno: la coagulazione non era altrettanto efficace, forse perché le cariche negative di alcune molecole si respingono a vicenda.

«Non credo che riusciranno a replicare tutte le funzioni che il sangue intero svolge nel nostro corpo», afferma Holcomb. Ma, ammette, «forse non è necessario, giusto? Quando si subisce una lesione grave e si perde il 50% del volume intravascolare, si muore, giusto? Quindi, se ne perdi il 30% e magari riesci a restare in vita per un soffio, forse ti ritrovi con tutti questi prodotti diversi e hai ancora abbastanza sangue intero in corpo per svolgere queste altre funzioni».

Murray è determinato a portare a termine le sperimentazioni affinché il sangue a lunga conservazione possa essere distribuito nel 2029. Oltre alle sacche di conservazione, sta già procurandosi dispositivi per il prelievo capillare per le analisi del sangue sul campo e un dispositivo alimentato a batteria per riscaldare i componenti del sangue.

Il pericolo legato alle perdite di sangue — e, per estensione, la vulnerabilità di milioni di persone nelle zone di combattimento, nei reparti di maternità e nelle ambulanze — alimenta il suo coraggio scientifico. Consapevole della posta in gioco, nel 2024 disse al suo capo che, anche se il progetto FSHARP avesse fallito, «dovremmo investire altri 50 milioni di dollari e riprovarci».

Andrew Rosenblum è un giornalista specializzato in tecnologia e autore del thriller tecnologico *Stretch Goals*.

Immagine di copertina: Una sacca a doppia camera contiene un prodotto a base di emoglobina liofilizzata denominato ErythroMer e acqua sterilizzata. Se tutto andrà secondo i piani, i medici porteranno con sé queste sacche sul campo e reidrateranno rapidamente il prodotto per effettuare trasfusioni in tempi rapidi. Matt Roth