DIagnosticata nell’infanzia, la fibrosi cistica riduce ancora le aspettative di vita dei pazienti a 40 anni circa
Un gruppo di ricercatori della Oregon State University University e dell’Oregon Health & Science University hanno sviluppato un’innovativa procedura che permette di migliorare e prolungare la vita dei pazienti affetti da fibrosi cistica.
La fibrosi cistica è una malattia genetica progressiva che provoca un’infezione polmonare cronica e ricorrente. Colpisce circa 1 neonato su 2.500–2.700, con circa 1.000 nuovi casi identificati ogni anno.
Per tre quarti dei pazienti la malattia viene diagnosticata entro l’età di 2 anni e, nonostante i continui progressi nell’alleviare le complicanze, l’aspettativa di vita media è ferma ai 40 anni circa.
Causa della malattia è un gene difettoso, il regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica, o CFTR, a cui si devono uno stato di disidratazione polmonare e l’accumulo del muco che blocca le vie aeree.
La nuova ricerca è stata condotta sotto la guida del ricercatore Jeonghwan Kim e Gaurav Sahay, professore associato di scienze farmaceutiche presso l’OSU College of Pharmacy che studia le nanoparticelle lipidiche, o LNP, come veicolo di consegna genica con particolare attenzione alla fibrosi cistica.
I lipidi sono acidi grassi e composti organici simili, compresi oli e cere naturali, e le nanoparticelle sono minuscoli pezzi di materiale di dimensioni comprese tra uno e 100 miliardesimo di metro.
Nel 2018, Sahay e altri scienziati e clinici dell’OSU e dell’Oregon Health & Science University hanno dimostrato il potenziale di una nuova terapia: caricare l’RNA messaggero CFTR chimicamente modificato negli LNP, aprendo la porta a farmaci molecolari somministratili a casa per inalazione.
Le nanoparticelle caricate di mRNA fanno sì che le cellule producano correttamente la proteina necessaria per la regolazione del trasporto di cloro e acqua, fondamentale per una sana funzione respiratoria.
Ora, la squadra di ricerca ha progettato nanoparticelle lipidiche inalabili in grado di fornire efficacemente l’RNA messaggero ai polmoni, spingendo le cellule polmonari a produrre la proteina che contrasta la malattia. I risultati dello studio sono stati pubblicati su ACS Nano.
Condotta su modelli murini, la ricerca di Sahay e collaboratori, ha visto la progettazione e produzione di nanoparticelle dotate delle speciali caratteristiche necessarie a somministrare in maniera efficace un carico molecolare alle cellule polmonari.
“L’utilizzo di nanoparticelle lipidiche si è già dimostrato un successo nel somministrare l’mRNA nei vaccini, ma una terapia dell’mRNA ad inalazione presentava ancora ostacoli importanti”, spiega Sahay. “Gli LNP tendono a rompersi a causa dello stress imposto in fase di aerosol, con la conseguente inefficacia d’erogazione”.
Ciò che serve, continua, sono LNP abbastanza resistenti da sopportare la nebulizzazione e da penetrare il muco appiccicoso, ma abbastanza manovrabili da eseguire una mossa chiave una volta all’interno di una cellula: sfuggire ad un compartimento noto come endosoma per raggiungere il citosol, dove i geni rilasciati possono svolgere il proprio compito come previsto.
Sahay è coautore di un documento nel 2020 che mostra che gli LNP con fitosteroli – molecole vegetali chimicamente simili al colesterolo – erano da decine a centinaia di volte migliori nell’eseguire la fuga endosomiale; i fitosteroli hanno cambiato la forma delle nanoparticelle da sferica a poliedrica e le hanno fatte muovere più velocemente.
Nel più recente studio, i ricercatori hanno utilizzato l’analogo del colesterolo beta-sitosterolo con un lipide PEG (polietilenglicole) per affrontare sfide come durabilità e manovrabilità.
“L’aumento delle concentrazioni di PEG negli LNP ha consentito una migliore resistenza al taglio e penetrazione del muco, e il β-sitosterolo ha creato quella forma poliedrica che facilita la fuga dall’endosoma“, ha detto Sahay. “Gli LNP inalati hanno provocato una produzione di proteine localizzata nel polmone del topo senza tossicità, né nei polmoni né a livello sistemico, e la somministrazione ripetuta ha portato a una produzione proteica sostenuta nei polmoni“.
Per continuare ad espandere le frontiere della scienza e della medicina basate su LNP, Sahay e altre quattro facoltà dell’Oregon State University hanno recentemente lanciato il Center for Innovative Drug Delivery and Imaging, o CIDDI.
Immagine: Victoria Model, Pixabay
