Il segreto della ricerca sulle gemelline CRISPR

Lo studio che descrive la creazione delle prime bambine geneticamente modificate al mondo crea un dilemma etico per le riviste scientifiche.

di Antonio Regalado

A più di un anno dalla nascita in Cina di due gemelle conosciute come Lulu e Nana, le prime bambine geneticamente modificate al mondo, la faccenda è ancora avvolta nel segreto. Ricercatori e università statunitensi hanno fornito resoconti incompleti o equivoci sul loro coinvolgimento con He Jiankui, il biofisico cinese che ha utilizzato il CRISPR per apportare modifiche al DNA degli embrioni che hanno dato origine alle bambine. Oggi, in Cina, ogni richiesta di informazioni sulle gemelle è oggetto di censura statale, senza spiegazione, né ricorso.

La censura non copre solo quanto accaduto alle bambine, ma anche gli stessi fatti scientifici. Studi compilati da He sono stati sottoposti all’attenzione di almeno due riviste estremamente influenti: Nature e JAMA, il Journal of American Medical Association, ma nessuna delle due ha pubblicato nulla.

Non si tratta solo di un problema etico. He è sparito dalla circolazione mesi fa. Il padre non lo vede da tempo e il suo laboratorio, con tutti i dati sulla ricerca, sono stati sequestrati dalle autorità cinesi lo scorso dicembre. La sua squadra di 10 ricercatori è dispersa ai quattro venti. Un collaboratore americano, Michael Deem, è indagato dalla stessa istituzione per cui lavora, la Rice University. Una pubblicazione richiede la possibilità di porre domande, approfondire i dati o effettuare esperimenti di verifica.

A dispetto delle reazioni negative all’annuncio della creazione di bambini CRISPR, il futuro popolato da esseri umani geneticamente modificati è sempre più prossimo. Le tecniche di scrittura del genoma si stanno affinando a ritmo incredibile. Non mancano i ricercatori interessati ad applicare tali tecniche agli embrioni umani, tentati dalla possibilità di prevenire malattie o migliorare l’ereditarietà. Si teme che accada di nuovo in segreto, in qualche altro paese dalla supervisione lassa e ripetendo gli stessi errori.

Per la prima volta, il MIT Technology Review riporta estratti dal manoscritto inedito di He sulla creazione delle gemelle, insieme ai commenti di esperti medici e legali sui vizi di forma della ricerca. In un altro pezzo, Kiran Musunuru, uno specialista di editing genetico dell’Università della Pennsylvania, sostiene che questi difetti sono precisamente il motivo per cui i contenuti del suo documento devono essere resi pubblici.

Questa è la storia del manoscritto e dei dilemmi etici e legali che ne hanno prevenuto la pubblicazione.

Il tentativo di pubblicare su Nature

Il 26 novembre 2018, è trapelata la notizia di una ricerca segreta condotta per due anni da He Jiankui sulla creazione dei primi bambini geneticamente modificati al mondo. Nate il mese prima, le gemelline erano protagoniste di uno studio scientifico intitolato “Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance”. Le gemelline, soprannominate con gli pseudonimi Lulu e Nana, erano nate da embrioni alterati grazie al CRISPR. Le alterazioni dovevano disabilitare un gene chiamato CCR5, nella speranza di rendere le bambine resistenti all’HIV.

In seguito alla nascita, He cominciò a divulgare la notizia di quello che riteneva essere un grande successo, provocando preoccupazione. Secondo un addetto ai lavori al corrente degli eventi, un consulente americano, Stephen Quake dell’Università di Stanford, gli suggerì di provare a pubblicare su Nature. Quake non ha risposto a una richiesta di commento.

I risultati della ricerca cinese vennero presentati alla rivista Nature attorno al 19 novembre dello scorso anno, una settimana prima di un importante vertice sul gene editing a Hong Kong, dove He prevedeva di presentare il proprio lavoro. La pubblicazione sulla rivista avrebbe certificato la qualità e il valore scientifico della ricerca, anche se il processo di peer review ne avrebbe ritardato la pubblicazione di mesi. Nei mesi di revisione, i ricercatori avrebbero potuto colmare le lacune nella ricerca, alcune delle quali significative: He non era in grado di escludere,per esempio, di aver introdotto errori o alterazioni “off target” nel DNA delle gemelle.

Nel frattempo, He rilasciò copie del proprio lavoro all’Associated Press e ammise i suoi fotografi al laboratorio. L’AP condivise queste copie con almeno tre ricercatori americani di alto livello, in cambio di un’opinione sul lavoro. Uno di questi era Musunuru, lo specialista di gene editing di cui abbiamo pubblicato un editoriale. Musunuru ci racconta di essere rimasto sbalordito. I dati rivelavano che l’esperimento era andato storto senza che He Jiankui lo riconoscesse.

La rivista Nature, ci raccontano tre persone, ritenne inizialmente che valesse la pena avviare il processo di peer review (un portavoce di Nature ha rifiutato di commentare). Il primo ostacolo alla pubblicazione furono i frettolosi tentativi di He di rendere legittima la ricerca a posteriori. La rivista Nature richiede che qualsiasi sperimentazione clinica umana sia registrata dagli autori in un archivio pubblico. L’8 novembre 2018, He pubblicò, a posteriori, una descrizione del proprio studio, la sua approvazione etica e i dati genetici chiave sulle gemelle al China Clinical Trial Registry, un catalogo online di studi in corso. Il MIT Technology Review trovò i documenti e pubblicò l’articolo “Scienziati cinesi stanno creando bambini CRISPR“, il 25 novembre.

Dopo la nostra pubblicazione della storia, He fu immediatamente costretto a rendere pubbliche le proprie rivendicazioni attraverso una serie di video di YouTube; anche l’AP pubblicò un rapporto dettagliato su cui stava lavorando. He annunciò la nascita delle bambine e spiegò le proprie motivazioni, scusandosi Ha annunciato che le ragazze gemelle sono nate e ha spiegato i suoi motivi: fermare l’epidemia di HIV in Cina.

In un primo annuncio dei media statali cinesi, ora cancellato, il progetto venne accolto come un grande successo nazionale, ma le notizie trapelate nelle 24 ore successive risultarono devastanti. Uno degli eroi di He, Feng Zhang del MIT, (che He ritiene essere il vero inventore del CRISPR), pubblicò rapidamente una richiesta di moratoria sui bambini CRISPR, dichiarandosi preoccupato della segretezza con cui era stato condotto l’esperimento cinese. Lo stesso istituto dove He lavorava, la Southern University of Science and Technology di Shenzhen, prese le distanze, dichiarando di non essere stato a conoscenza della ricerca.

Il 26 novembre 2018, i redattori di Nature conclusero che lo studio ricevuto era divenuto intoccabile e annullarono la loro revisione, citando il disconoscimento dell’istituto di provenienza del documento. In un successivo editoriale non firmato, Nature accusò He di aver infranto le “convenzioni di sicurezza ed etica della ricerca”.

Un’occasione di divulgazione

A dispetto del rifiuto di Nature, He ha avuto la possibilità di presentare il proprio lavoro il 28 novembre 2018, al secondo vertice internazionale sul gene editing di Hong Kong, dove è arrivato già con il soprannome di “Frankenstein della Cina”. A differenza di altri oratori, He non consegnò agli organizzatori una copia delle sue diapositive, secondo quanto riportato dalle National Academies. Dopo una veloce presentazione davanti a quasi due milioni di persone, He è tornato a Shenzhen.

Nel frattempo, i suoi collaboratori stavano valutando se pubblicare una bozza dello studio su bioRxiv, un sito Web su cui i ricercatori pubblicano il proprio lavoro prima del peer review. Alla richiesta di pubblicazione inviata da Ryan Ferrell, un americano che ha supportato He sul fronte delle pubbliche relazioni, i redattori di bioRxiv risposero di aver bisogno di 24 ore per valutare eventuali caratteristiche illegali o non etiche della ricerca, contrarie alla loro politica editoriale. Non ebbero più notizie di Ferrell. “C’è chi parla di censura, ma non vogliamo che il nostro sito diventi il luogo dove finiscono le ricerche rifiutate da altri”, ha spiegato su Twitter Richard Sever, uno dei redattori di bioRxiv.

In fase di revisione alla JAMA

Il 3 dicembre, He inviò una copia del proprio studio alla JAMA, una pubblicazione di proprietà della più grande associazione di medici statunitensi. Secondo una fonte, la JAMA avrebbe attivamente sollecitato l’invio del manoscritto bomba.

Il caporedattore di JAMA, Howard Bauchner, pediatra, si dichiarò disposto a mantenere una mente aperta. Bauchner è convinto che il gene editing degli embrioni possa dimostrarsi una tecnica valida ed un metodo innovativo per combattere le malattie. “Penso che il progresso di questa tecnologia sia inevitabile e da sostenere”, ha spiegato. Il trapianto di organi, una tecnica che salva oggi decine di migliaia di vite l’anno, e la fecondazione in vitro, a cui si deve la nascita di mezzo milione di bambini l’anno, sono state accompagnate da profondi dibattiti etici, ridotti al silenzio quando la loro efficacia è stata ripetutamente dimostrata.

Ciononostante, JAMA ha preso precauzioni eccezionali con il manoscritto di He. Lo studio è stato sottoposto all’attenzione di ben 11 esperti, il triplo del solito, spiega uno di essi: George Church della Harvard Medical School. La revisione è di natura sia scientifica che etica. Nell’unica dichiarazione pubblica delle autorità cinesi, per esempio, l’agenzia di stampa Xinhua faceva riferimento a un “falso certificato di revisione etica”.

Secondo Church, la JAMA avrebbe respinto il manoscritto lo scorso gennaio, ma sembra che la revisione stia comunque, in qualche modo, procedendo o che JAMA possa prendere in considerazione la possibilità di una pubblicazione eccezionale, nel formato di uno studio “rifiutato”. È un dilemma: l’etica richiede probabilmente che lo studio non venga mai pubblicato, ma i suoi contenuti potrebbero essere vitali a fronte della certezza che l’esperimento verrà ripetuto.

Le riviste si sono sempre più trovate ad assumere il ruolo di polizia etica. Già due anni fa nature aveva promesso che avrebbe sottoposto la ricerca sull’editing di embrioni a controlli etici più rigorosi che mai. Quest’estate, un gruppo di esperti ha proposto l’istituzione, presso l’OMS, di un registro internazionale per tutti gli esperimenti di gene editing. Le riviste potrebbero quindi rifiutare qualsiasi studio prodotto da progetti non debitamente registrati. L’OMS sta persino sviluppando una hotline per raccogliere segnalazioni su esperimenti per la generazione di bambini. Magdalena Skipper, direttrice di Nature, ha dichiarato l’idea di un registro “molto soddisfacente”.

Come abbiamo ottenuto il manoscritto

I redattori e gli scienziati a cui He ha inviato il suo documento di ricerca hanno mantenuto il riserbo. Abbiamo ricevuto le due bozze Word, senza condizioni, da una fonte. La prima bozza trattava le due gemelline, la seconda descriveva le ricerche di laboratorio condotte sugli embrioni. Gran parte del contenuto della prima bozza è già noto. Per quanto riguarda il resto, abbiamo chiesto il parere ad una dozzina di esperti e incontrato pareri contrastanti sulla sua pubblicazione, con un’unica eccezione: nessuno voleva vedere la ricerca pubblicata su di una rivista accademica e tutti volevano studiarla per conto proprio.

“Sono curiosa di vedere il manoscritto, ma spero che non venga pubblicato in un giornale legittimo”, afferma Paula Amato, specialista della fecondazione in vitro presso la Oregon Health Sciences University, secondo cui è prematuro credere di poter creare bambini geneticamente modificati. “Approvo il fatto che le riviste non pubblichino ricerche non etiche, perché la pubblicazione in una rivista di grande impatto comporta notorietà e pubblicità.”

Rudolf Jaenisch, professore di biologia al MIT, è uno degli scienziati che He cercò inizialmente di consultare, ma quando definì l’idea “folle”, non venne più contattato. Gli ho mostrato la nostra copia della bozza sulle gemelline: “Non è ben fatta”, ha detto. “Nessuna rivista che si rispetti la pubblicherebbe.”

Un argomento a favore della pubblicazione della ricerca è il fatto che permetterebbe di capire cosa sia accaduto in Cina. Come scrive Musunuru, “Dal lavoro di He emergono gravi problemi di sicurezza irrisolti. Non è chiaro come si potrebbero evitare rischi per gli embrioni anche eseguendo una ricerca condotta in maniera eticamente corretta e socialmente approvata. È tempo che la comunità scientifica comprenda appieno cosa sia accaduto a Lulu e Nana per evitare di ripetere errori già fatti nei prossimi esperimenti con l’editing genetico della linea germinale.”

Il futuro delle gemelle rimane incerto

Molti sostengono che sia ora necessario un impegno d’insieme della comunità scientifica per determinare cosa sia realmente accaduto in Cina, a partire dalla raccolta di prove concrete sull’esistenza delle bambine e della manipolazione del loro genoma.

He aveva piani precisi per la divulgazione del proprio lavoro. Gli autori delle bozze avevano delineato come “confermare” l’immunità all’HIV acquisita dalle bambine.avevano intenzione di prelevare campioni di sangue dalle ragazze per esporre le loro cellule T al virus e studiarne la reazione. Avevano anche previsto di “monitorare eventuali conseguenze a lungo termine del gene editing”, “seguendo lo stato di salute delle gemelle per almeno 18 anni”, facendosi carico delle loro spese sanitarie fino all’età adulta. È improbabile che possano completare l’esperimento.

Reportage di Michael Standaert

Immagini: MS Tech

(lo)

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