Gli scienziati sperano di sfruttare l’mRNA per una serie di vaccini e terapie.
Questa settimana il Comitato per il Nobel per la Fisiologia o la Medicina ha premiato due scienziati la cui ricerca sulla tecnologia dell’RNA messaggero (mRNA) ha spianato la strada per i tanto e giustamente famosi vaccini covid-19. Katalin Karikó e Drew Weissman hanno scoperto come modificare l’mRNA per evitare che scateni una reazione infiammatoria. La loro ricerca, pubblicata per la prima volta nel 2005, è stata fondamentale per lo sviluppo dei vaccini a base di mRNA di Moderna e Pfizer/BioNTech, parte di una strategia di vaccinazione che ha salvato milioni di vite.
Il Nobel non dovrebbe essere una sorpresa per loro. La coppia ha vinto altri premi prestigiosi e molti hanno previsto un Nobel imminente (abbiamo segnalato i vaccini a base di mRNA come una delle 10 tecnologie più innovative del 2021). Ma non riuscivano comunque a credere alla notizia.
“Kati mi ha mandato un messaggio criptico alle quattro del mattino: ‘Thomas ha chiamato?'”. Weissman ha detto in una conferenza stampa lunedì mattina. “Le ho risposto con un messaggio e le ho detto: ‘No, chi è Thomas?’ Lei mi ha risposto: ‘Premio Nobel'”. Sospettando che si trattasse di uno scherzo, i due hanno detto di non aver accolto pienamente la vittoria fino all’annuncio pubblico.
La maggior parte dei vaccini addestra il sistema immunitario fornendo l’agente patogeno contro cui sono destinati a proteggere: l’intero agente patogeno o qualche componente cruciale. I vaccini a base di mRNA funzionano in modo leggermente diverso. Forniscono un codice genetico che le cellule dell’organismo possono tradurre in proteine. Nel caso di covid-19, i vaccini contengono l’mRNA che codifica per la proteina “spike” che sporge dalla superficie esterna del virus. L’organismo produce quindi copie di questa proteina e il sistema immunitario impara a riconoscerla.
L’idea di utilizzare l’mRNA nei vaccini esiste da decenni, ma gli scienziati hanno incontrato presto un grosso ostacolo. Antonio Regalado ha raccontato parte di questa storia nel suo articolo del MIT Technology Review del 2021 sull’mRNA. Quando i ricercatori iniettavano l’mRNA nei topi, gli animali si ammalavano. “Il loro pelo si arruffa. Perdono peso, smettono di correre”, ha detto Weissman a Regalado. Dosi maggiori si sono rivelate fatali. “Abbiamo capito subito che l’RNA messaggero non era utilizzabile”, ha detto.
Quando vengono iniettati nell’organismo mRNA estranei, il sistema immunitario individua una minaccia e crea un’infiammazione. Karikó e Weissman hanno scoperto che, modificando leggermente il codice genetico, potevano quasi eliminare questo problema. Quando nel 2020 è iniziata la pandemia, gli scienziati avevano già utilizzato il loro metodo per sviluppare vaccini a base di mRNA per altre malattie infettive, quindi è stato relativamente semplice passare a covid-19.
Perché l’mRNA è una tecnologia rivoluzionaria? Semplice: i vaccini diventano molto facili da produrre. Quando quest’autunno i produttori hanno voluto aggiornare i loro vaccini contro il Covid, hanno dovuto semplicemente inserire un nuovo codice. Inserendo codici diversi, dovrebbero essere in grado di colpire agenti patogeni diversi.
Moderna ha già richiesto l’approvazione di un vaccino a base di mRNA per il virus respiratorio sinciziale (RSV), una malattia simile al raffreddore che può essere grave nei neonati e negli anziani. L’azienda ha anche un vaccino antinfluenzale a mRNA in fase avanzata di sperimentazione clinica. Secondo Moderna, un’analisi intermedia condotta a settembre ha dimostrato che il vaccino ha superato i vaccini antinfluenzali tradizionali in tutte le fasce d’età. Anche Pfizer sta testando un vaccino antinfluenzale a base di mRNA, così come Sanofi Pasteur e GlaxoSmithKline, in collaborazione con CureVac. Diverse aziende stanno inoltre lavorando a vaccini combinati che proteggono dal covid-19 e dall’influenza.
Ci sono un paio di motivi per cui diverse aziende stanno concentrando i loro sforzi sull’mRNA dell’influenza. In primo luogo, gli attuali vaccini antinfluenzali si basano su virus coltivati in uova o cellule di pollo, un processo laborioso che richiede mesi. L’uso dell’mRNA per la vaccinazione antinfluenzale eliminerebbe la necessità di coltivare il virus e accelererebbe notevolmente il processo. Ciò potrebbe consentire una migliore corrispondenza tra il vaccino e i ceppi influenzali circolanti (perché i ceppi potrebbero essere selezionati in prossimità della stagione influenzale) e una risposta più rapida in caso di pandemia influenzale.
L’altro motivo è che i ricercatori possono aggiungere l’mRNA di molti ceppi influenzali diversi per creare un vaccino che potrebbe fornire una protezione più ampia. L’anno scorso, un team dell’Università della Pennsylvania ha testato un vaccino a base di mRNA contenente gli antigeni di tutti i 20 sottotipi influenzali noti che infettano l’uomo. Nei topi e nei furetti, il vaccino ha protetto dai ceppi che corrispondevano al vaccino e dai ceppi che non corrispondevano. Quest’anno, il National Institutes of Health ha avviato una sperimentazione clinica per testare un altro vaccino antinfluenzale a base di mRNA che non contiene antigeni multipli, ma è progettato per suscitare una risposta a una porzione del virus che non ha la stessa probabilità di cambiare di anno in anno.
L’influenza è solo l’inizio. L’elenco delle malattie per le quali si stanno sviluppando vaccini a base di mRNA continua (e continua): malaria, HIV, virus Zika, virus di Epstein-Barr, citomegalovirus, herpes, norovirus, malattia di Lyme, virus Nipah, C. difficile, epatite C, leptospirosi, tubercolosi, herpes zoster, acne, clamidia e molte altre.
Ma aspettate! L’mRNA potrebbe essere un potente mezzo per trattare le malattie, non solo per prevenirle. Le terapie basate sull’mRNA per il cancro sono in fase di sperimentazione da un decennio. L’idea è di fornire mRNA che codifichi per proteine sulla superficie del tumore. Il sistema immunitario imparerebbe così a riconoscere questi antigeni e potrebbe individuare e attaccare più efficacemente il tessuto tumorale.
Le aziende stanno anche lavorando a terapie a base di mRNA per malattie rare, come la fibrosi cistica. Le persone affette da questa malattia presentano mutazioni in un gene chiamato CFTR, il regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica. Queste mutazioni agiscono sulla corretta funzione della proteina CFTR, che aiuta l’acqua a muoversi all’interno e all’esterno delle cellule, provocando un muco appiccicoso che ostruisce i polmoni e causa infezioni respiratorie ricorrenti.
Vertex, in collaborazione con Moderna, ha sviluppato un mRNA progettato per essere inalato. Una volta all’interno dei polmoni, le cellule traducono il codice in CFTR funzionale. Alla fine dello scorso anno, la Food and Drug Administration (FDA) ha dato a Vertex il via libera per avviare una sperimentazione per testare l’mRNA per la fibrosi cistica. Moderna ha anche avviato studi clinici per testare terapie per l’acidemia metilmalonica, una malattia che colpisce la funzione del fegato, e per l’acidemia propionica, una rara malattia metabolica. Non tutti questi sforzi avranno successo. Anzi, molti non avranno successo. Ma la la variegata abbondanza di sperimentazioni su mRNA produrrà sicuramente alcuni successi.
Quando Karikó e Weissman fecero la loro scoperta rivoluzionaria nel 2005, “dissi a Kati che i nostri telefoni avrebbero squillato a dismisura”, ha detto Weissman in un’intervista rilasciata alla rivista Alumni dell’Università di Boston nel 2021. “Ma non è successo nulla. Non ricevemmo nemmeno una telefonata”. Oggi, credo sia lecito pensare che i loro telefoni non smetteranno di squillare.
