Le cellule CAR-T potrebbero rivoluzionare il trattamento di un’ampia gamma di malattie, se solo riuscissimo a renderle più economiche.
Le terapie CAR-T, create ingegnerizzando le cellule del paziente per combattere il cancro, sono in genere riservate alle persone che hanno esaurito le altre opzioni terapeutiche. Ma la scorsa settimana la FDA ha approvato Carvykti, un prodotto CAR-T per il mieloma multiplo, come terapia di seconda linea. Ciò significa che le persone possono ricevere Carvykti dopo la prima ricaduta.
Sebbene questo significhi che alcuni pazienti affetti da mieloma multiplo negli Stati Uniti avranno ora un accesso anticipato alla CAR-T, la stragrande maggioranza dei pazienti in tutto il mondo non potrà comunque ottenere la CAR-T. Queste terapie sono costose, in alcuni casi mezzo milione di dollari. Ma è necessario che lo siano?
Oggi diamo uno sguardo agli sforzi per rendere la CAR-T più economica e accessibile.
Non è difficile capire perché le CAR-T abbiano un prezzo elevato. La creazione di queste terapie è un processo a più fasi. Per prima cosa i medici prelevano le cellule T dal paziente. Queste cellule vengono poi modificate al di fuori del corpo utilizzando un vettore virale che inserisce un gene artificiale che codifica per un recettore chimerico dell’antigene, o CAR. Questo recettore consente alle cellule di identificare le cellule tumorali e di segnalarle per la distruzione. Le cellule devono poi essere coltivate in laboratorio fino a raggiungere il numero di milioni. Nel frattempo, il paziente deve sottoporsi a chemioterapia per distruggere i linfociti T rimasti e fare spazio alle cellule CAR-T. Le cellule ingegnerizzate vengono poi reintrodotte nel corpo del paziente, dove diventano farmaci vivi che combattono il cancro. Si tratta di un processo altamente tecnologico e laborioso.
Negli Stati Uniti, la CAR-T porta soldi a palate. Le terapie hanno un prezzo compreso tra i 300.000 e i 600.000 dollari, ma secondo alcune stime il costo reale – che copre il tempo di degenza in ospedale, le cure necessarie per gestire le reazioni avverse e altro ancora – supera in alcuni casi il milione di dollari.
Un modo per ridurre i costi è produrre la terapia in paesi in cui lo sviluppo e la produzione di farmaci sono significativamente più economici. A marzo, l’India ha approvato la sua prima terapia CAR-T nazionale, NexCAR19. È prodotta da una piccola biotecnologia chiamata ImmunoACT, con sede a Mumbai. La terapia CAR-T indiana costa circa un decimo rispetto ai prodotti statunitensi: tra i 30.000 e i 50.000 dollari. “Ci fa riflettere sui costi di produzione delle cellule CAR-T, anche in luoghi come gli Stati Uniti”, afferma Terry Fry, ematologo pediatrico dell’Università del Colorado Anschutz Medical Campus.
Il costo inferiore è dovuto a una serie di fattori. La manodopera è più economica in India, dove il farmaco è stato sviluppato e testato e ora viene prodotto. L’azienda ha inoltre risparmiato producendo i propri vettori virali, una delle voci più costose del processo di produzione.
Un altro modo per contenere i costi è quello di produrre le terapie nei centri medici in cui vengono somministrate. Sebbene i centri oncologici siano incaricati di raccogliere le cellule T dai loro pazienti, in genere non producono direttamente le terapie CAR-T. Le cellule vengono invece spedite alle aziende farmaceutiche, che dispongono di strutture specializzate per l’ingegnerizzazione e la coltivazione delle cellule. Poi l’azienda spedisce indietro la terapia. Ma produrre queste terapie in casa – un modello chiamato “point-of-care manufacturing” – potrebbe far risparmiare denaro e ridurre i tempi di attesa. Un ospedale di Barcellona ha prodotto e testato la propria terapia CAR-T e ora la fornisce ai pazienti per 97.000 dollari, una frazione del costo dei farmaci di marca.
In Brasile, la Fondazione Oswaldo Cruz, un produttore di vaccini e il più grande istituto di ricerca biomedica dell’America Latina, ha recentemente stretto una partnership con un’organizzazione no-profit statunitense chiamata Caring Cross per contribuire allo sviluppo delle capacità di produzione locale di CAR-T. Caring Cross ha sviluppato un processo di produzione point-of-care in grado di generare terapie CAR-T a un costo ancora più basso: circa 20.000 dollari di materiali e 10.000 dollari di manodopera e strutture.
È un modello attraente. La domanda di CAR-T spesso supera l’offerta, con conseguenti lunghi tempi di attesa. “C’è una crescente tensione intorno all’accesso limitato che stiamo vedendo per le terapie cellulari e geniche che escono dalle biotecnologie”, ha dichiarato Crystal Mackall, oncologa pediatrica di Stanford. “È incredibilmente allettante dire: “Beh, perché non lasciate che la produca io per i miei pazienti?””.
Anche questi trattamenti costano decine di migliaia di dollari, in parte perché i prodotti CAR-T approvati sono terapie su misura, ciascuna prodotta per un particolare paziente. Ma molte aziende stanno lavorando anche su terapie CAR-T non disponibili. In alcuni casi, ciò significa ingegnerizzare le cellule T di donatori sani. Alcune di queste terapie sono già in fase di sperimentazione clinica.
In altri casi, le aziende stanno lavorando per ingegnerizzare le cellule all’interno del corpo. Questo processo dovrebbe rendere la somministrazione di CAR-T molto più semplice ed economica. Con le terapie CAR-T convenzionali, i pazienti devono sottoporsi a chemioterapia per distruggere le cellule T esistenti. Con le CAR-T “in vivo”, invece, questo passaggio non è necessario. Inoltre, poiché queste terapie non richiedono alcuna manipolazione delle cellule al di fuori del corpo del paziente, “potrebbero essere somministrate in un ambulatorio”, afferma Priya Karmali, Chief Technology Officer di Capstan Therapeutics, che sta sviluppando terapie CAR-T in vivo. “Non ci sarebbe bisogno di centri specializzati”.
Alcune strategie in vivo, proprio come quelle “ex vivo”, si basano su vettori virali. La piattaforma di Umoja Biopharma utilizza un vettore virale, ma impiega anche una seconda tecnologia per indurre le cellule ingegnerizzate a sopravvivere ed espandersi in presenza del farmaco rapamicina. Lo scorso autunno, l’azienda ha comunicato di aver generato con successo cellule CAR-T in vivo in primati non umani.
Alla Capstan Therapeutics, i ricercatori stanno adottando un approccio diverso, utilizzando nanoparticelle lipidiche per trasportare l’mRNA nei linfociti T. Quando un vettore virale inserisce il gene CAR nel DNA di una cellula, il cambiamento è permanente. Ma con l’mRNA, il CAR opera solo per un periodo di tempo limitato. “Una volta che la guerra è finita, non si vuole che i soldati rimangano in giro per sempre”, dice Karmali.
E con le CAR-T, ci sono molti potenziali campi di battaglia da conquistare. Le terapie CAR-T si stanno già dimostrando promettenti al di là dei tumori del sangue. All’inizio di quest’anno, i ricercatori hanno riportato risultati sorprendenti su 15 pazienti affetti da lupus e altre malattie autoimmuni. Le CAR-T sono in fase di sperimentazione anche come trattamento per i tumori solidi, le malattie cardiache, l’invecchiamento, l’infezione da HIV e altro ancora. Con l’aumento del numero di persone che possono beneficiare delle terapie CAR-T, aumenterà anche la pressione per ridurre i costi.
Foto di copertina: le cellule T circondano una cellula tumorale. Le terapie CAR-T ingegnerizzano cellule T come queste per colpire il cancro, ma i trattamenti su misura possono essere costosi. STEVE GSCHMEISSNER/SCIENCE PHOTO LIBRARY
