Un “codice a barre” nel Dna aiuta a prevenire le malattie

Una tecnica innovativa permette di rilevare le mutazioni corporee innescate dalle malattie oncologiche

MIT Technology Review Italia

Nel loro ultimo lavoro, pubblicato su “Cell”, Jonathan Weissman del MIT e altri riportano la storia completa del comportamento delle cellule tumorali del polmone dalla prima attivazione di mutazioni cancerogene alla fase finale in cui le cellule diventano aggressive e metastatiche.  I ricercatori vogliono capire l’evoluzione di queste caratteristiche al fine di prevenire e curare tumori mortali, perchè quando il cancro viene scoperto in un paziente, in genere esiste da anni o addirittura decenni e i momenti chiave dei diversi passaggi sono rimasti inosservati.

Il loro metodo utilizza la tecnologia CRISPR per incorporare ogni cellula con un codice a barre del DNA ereditabile ed evolutivoPartendo dal fatto che ogni volta che una cellula si divide, il suo codice a barre viene leggermente modificato, i ricercatori hanno esaminato i discendenti delle cellule originali per ricostruire l’albero genealogico di ogni singola cellula, rilevando come e quando le cellule hanno sviluppato tratti importanti. 

Al fine di monitorare il cancro fin dalle fasi iniziali, i ricercatori hanno innescato simultaneamente le mutazioni che causano la malattia nelle cellule, iniziando a registrare il percorso cellulare. I topi sono stati esposti a una mutazione cancerogena nel gene Kras, disattivando il gene soppressore del tumore Trp53 nelle cellule. L’evoluzione del cancro ai polmoni è stato molto simile a quella umana, nel senso che la progressione della malattia avviene per un lungo periodo nel suo ambiente nativo. 

I ricercatori hanno lasciato che le cellule tumorali si evolvessero per diversi mesi prima di esaminarle. Hanno quindi utilizzato un approccio computazionale sviluppato nel loro precedente lavoro per ricostruire gli alberi genealogici delle cellule dai codici a barre dei DNA modificati. Hanno anche misurato l’espressione genica nelle cellule usando il sequenziamento dell’RNA per caratterizzare lo stato di ogni singola cellula. Con queste informazioni, hanno iniziato a ricostruire come questo tipo di cancro ai polmoni diventa aggressivo e metastatico.

I risultati hanno mostrato una significativa diversità tra le sottopopolazioni di cellule all’interno dello stesso tumore. In questo modello, le cellule tumorali si sono evolute principalmente attraverso cambiamenti ereditabili nella loro espressione genica, piuttosto che attraverso mutazioni genetiche. Alcune sottopopolazioni nel tempo hanno preso la dominanza. A parere dei ricercatori, i geni identificati come comunemente espressi in queste cellule potrebbero essere un obiettivo terapeutico.


Inoltre, si è scoperto che le metastasi hanno avuto origine solo da questi gruppi di cellule dominanti ed esclusivamente alla fine della loro evoluzione: un comportamento diverso da altri tumori, in cui le cellule possono acquisire la capacità di metastatizzare all’inizio della loro evoluzione. Questo dato potrebbe essere importante per le terapie anticancro perché se i ricercatori sanno quali tipi di cancro sviluppano la capacità di metastatizzare in questo modo graduale, possono progettare interventi per fermare la progressione.

I ricercatori hanno anche individuato dettagli importanti dei percorsi evolutivi che le sottopopolazioni di cancro intraprendono per svilupparsi e diventare aggressive. Le cellule si evolvono attraverso stati diversi, definiti dalle caratteristiche chiave che la cellula ha in quel momento. In questo modello di cancro i ricercatori hanno scoperto che all’inizio le cellule di un tumore si sono rapidamente diversificate, passando da uno stato all’altro. Tuttavia, una volta che una sottopopolazione ha raggiunto uno stato dominante, non si è più mossa da questa posizione

Inoltre, le cellule in definitiva dominanti sembravano seguire uno dei due percorsi distinti attraverso diversi stati cellulari. Uno di questi percorsi potrebbe portare a un’ulteriore progressione che ha consentito ai tumori di entrare in stati cellulari “mesenchimali” aggressivi, che sono collegati alle metastasi.


Dopo che i ricercatori hanno mappato a fondo i percorsi evolutivi delle cellule tumorali, si sono chiesti come sarebbero stati influenzati questi percorsi se le cellule avessero subito ulteriori mutazioni legate al cancro, quindi hanno disattivato uno dei due soppressori tumorali aggiuntivi. Uno di questi ha influenzato lo stato in cui le cellule si sono stabilizzate, mentre l’altro ha portato le cellule a seguire un percorso evolutivo completamente positivo.

Il punto di forza di questo studio è che ci consente di studiare l’evoluzione dei tumori con dettagli a grana fine“, afferma uno degli autori Matthew Jones. “Ogni volta che c’è un passaggio dall’analisi di massa all’analisi unicellulare in una tecnologia, si amplia notevolmente la portata delle intuizioni biologiche e dei possibili sviluppi terapeutici”.

Immagine: Pixabay, Qimono

(rp)

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