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    Quando nemmeno il genoma riesce ad offrire una diagnosi

    Per quanto si tratti di uno strumento potente, non ha risposte per tutti.

    di Emily Mullin

    Beckett Edwards, 4 anni. A poco tempo dalla sua nascita, i genitori, Eric e Tricia, di Los Angeles, notarono la flaccidità dei suoi muscoli. A due anni e mezzo, Beckett cominciò a perdere le 40-50-parole del suo vocabolario. Ora non ne conosce che una manciata. I medici sospettano che Beckett sia affetto da un disturbo genetico. I test genetici hanno spesso fatto luce su diagnosi oscure, persino indirizzato pazienti verso i trattamenti corretti. (“Slow Progress to Better Medicine”).

    I medici suggerirono inizialmente test più semplici, tra cui un’indagine sulla possibilità che Beckett fosse affetto dalla Prader-Willi, una rara malattia i cui sintomi sembravano corrispondere con quelli del bambino.

    Eliminata la prima manciata di malattie possibili, si passò allo stadio successivo: il sequenziamento dell’intero esoma, ovvero di tutti i geni noti della persona, per tutti e tre gli Edwards (es sta per “espressi,” quella parte del DNA responsabile della produzione di proteine). L’esoma non rappresenta che l’1.5 percento dei 6 miliardi di lettere del DNA di una persona, ma le mutazioni di questi geni sono le più facilmente responsabili dello sviluppo di malattie. Jill Mokry, consulente genetica del Baylor College of Medicine di Houston, chiama i geni dell’esoma “i frutti più vicini” della genetica. Dato lo stato di salute dei due genitori, eventuali mutazioni nel loro DNA possono essere eliminate dalla lista di possibili cause delle condizioni di Beckett. Il sequenziamento dell’esoma è stato introdotto nel 2010 in cliniche specializzate.

    Uno studio pubblicato in marzo su Nature ha dimostrato che il sequenziamento dell’esoma porta ad una diagnosi nel 29 percento di 150 casi di neurologia pediatrica, contro il 7 percento ottenuto dai test genetici standard, mentre in uno studio di febbraio il test dell’esoma ha identificato la causa genetica nel 26.5 percento di 200 adulti affetti da disturbi cardiaci ereditari, rispetto al 18 percento ottenuto dai test genetici comuni. Quando anche l’analisi dell’esoma non ha dato risultati, un medico della University of California, di Los Angeles, ha raccomandato alla famiglia di iscriversi al Undiagnosed Diseases Network, uno studio inaugurato dai National Institutes of Health per supportare pazienti affetti da condizioni mediche non identificate. Beckett venne accettato poco dopo l’apertura del progetto nell’autunno del 2015, e il suo genoma è stato interamente sequenziato l’anno scorso dall’HudsonAlpha Institute of Biotechnology di Alabama, dove si sta conducendo uno studio comparato tra il sequenziamento dell’esoma e quello del genoma. Il costo del sequenziamento dell’intero genoma è di 6,500 dollari, contro i 5,000-5,500 dell’esoma, racconta Liz Worthey, genetista della HudsonAlpha. Data la differenza di costo ormai minima trai due test, la Worthey raccomanda a pazienti senza diagnosi di bypassare l’esoma e scegliere direttamente il test del genoma.
    L’istituto ha trovato una causa di malattia certa, o quantomeno probabile, nel genoma completo di 17 su 70 casi difficili, l’equivalente del 24 percento dei pazienti loro affidati. Per 47 di questi, circa il 67 percento, è stata individuata una variazione genetica anomala, ma non necessariamente responsabile della malattia.

    In un’analisi presentata l’anno scorso all’Annual Clinical Genetics Meeting di Phoenix, si è dimostrato che il sequenziamento del genoma completo può a volte fornire una diagnosi sfuggita all’analisi dell’esoma, ma ciò che emerge è soprattutto quanto poco conosciamo delle origini genetiche delle malattia.

    Secondo Isaac Kohane, del Harvard Medical School’s Department of Biomedical Informatics, le persone che analizzano il genoma potrebbero semplicemente non notare una causa in piena vista—un cosiddetto falso negativo. Per non parlare del fatto che non tutte le interpretazioni del genoma sono equivalenti: ricercatori diversi potrebbero analizzare il genoma dello stesso paziente ed arrivare a diversi risultati. Il sequenziamento è di per sè automatico, ed i ricercatori si orientano nell’immenso ammontare di informazioni prodotto grazie a software e strumenti online. (“Internet of DNA”).

    Secondo Matthew Herzog, coordinatore del Undiagnosed Diseases Network della UCLA, ricercatori stanno esplorando altri sistemi per risolvere casi insoluti, quali il sequenziamento dell’RNA, che analizza come il DNA viene trascritto. È anche possibile replicare cambiamenti nel DNA sospetti in topi e pesci zebra, per vedere se provocano in essi sintomi simili a quelli dei pazienti umani.
    Herzog e colleghi credono di aver identificato un paziente in Nuova Zelanda affetto dagli stessi sintomi di Beckett. L’analisi del suo genoma potrebbe identificare una mutazione genetica comune nei due bambini.

    (LO)

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