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Proteggere il DNA dalla risposta autoimmune
Una nuova ricerca rivela in dettaglio come i nucleosomi all'interno delle nostre cellule impediscono alla proteina cGAS di attivare involontariamente una risposta immunitaria innata del corpo contro il proprio DNA.
di Lisa Ovi 03-10-20
Ricercatori della University of North Carolina hanno, per la prima volta, determinato la struttura ad alta risoluzione di una proteina chiave sensibile al DNA nel sistema immunitario innato chiamata cGAS contenuta nel nucleosoma, l'unità fondamentale del confezionamento del DNA all'interno nucleo di ogni cellula.

Realizzata sotto la guida di Qi Zhang, PhD, professore associato di biochimica e biofisica presso l'UNC School of Medicine, e Robert McGinty, MD, PhD, assistente professore di biologia chimica e chimica medicinale presso l'UNC Eshelman School of Pharmacy, la ricerca rivela in dettaglio come i nucleosomi delle cellule impediscono alla cGAS di attivare involontariamente la risposta immunitaria innata del corpo contro il suo stesso DNA. Lo studio è stato pubblicato da Science.

La proteina cGAS è stata descritta come un “sensore citosolico del DNA” il che significa che il suo compito è rilevare DNA fuori posto – che può indicare un’infezione – per conto del sistema immunitario innato della cellula.

Nel sistema immunitario innato dei mammiferi, la proteina ciclica GMP-AMP sintasi (cGAS) rileva la presenza di DNA estraneo o danneggiato. Al rilevamento del DNA, cGAS sintetizza GMP-AMP ciclico (cGAMP), la seconda molecola messaggera che attiva la via di segnalazione cGAS-STING per combattere infezioni, malattie infiammatorie e tumori.

Poiché cGAS è un sensore di DNA "universale", deve essere regolato per differenziare il DNA patogeno dal DNA sano del corpo onde evitare risposte immunitarie indesiderate. Ricerche precedenti hanno dimostrato che cGAS si arricchisce all'interno del nucleo in cui è immagazzinato il nostro DNA genomico, ma rimane un mistero esattamente come sia in grado di ignorare il DNA sano.

Utilizzando la struttura all'avanguardia della Cryo-Electron Microscopy Core Facility della UNC School of Medicine, fondata nel 2019, Zhang e McGinty hanno potuto osservare che cGAS impiega due amminoacidi per ancorarsi ad un brandello di carica negativa sulla superficie del nucleosoma. Queste interazioni proteina-proteina consentono al nucleosoma di occupare una superficie di rilevamento del DNA critica su cGAS e impedire che questo entri nel suo stato di legame con elementi di DNA sano.

La scoperta altera quanto conosciuto del cGAS e spiega il ruolo del nucleosoma nella regolazione di diverse funzioni proteiche. I risultati si riveleranno preziosi in campi come l'immunologia, la biologia del cancro e la regolazione genica, nonché alla scoperta di farmaci per infezioni, malattie infiammatorie e tumori.

(lo)