• Cellule T regolatorie. NIAID
Un gene mette a punto il sistema immunitario
Il sistema immunitario umano è una macchina raffinata, pronta a rilasciare il proprio esercito cellulare nella lotta agli elementi patogeni. Un gene controlla le cellule T responsabili di comunicare al sistema immunitario quando è ora di cessare il fuoco.
di Lisa Ovi 31-07-20
Il sistema immunitario mantiene un raffinato equilibrio tra la necessità di scatenare un esercito cellulare contro eventuali elementi patogeni e frenare l'attacco a vittoria conseguita, o addirittura impedire che venga attaccato lo stesso corpo umano. Ricercatori del Salk Institute hanno scoperto come controllare le cellule T regolatorie, cellule immunitarie che comunicano al sistema immunitario l'ordine di cessare il fuoco ed interrompere l'aggressione. I risultati dello studio sono stati pubblicati dalla rivista Immunity.

Secondo quanto riportato dagli autori dello studio, Ye Zheng e Diana Hargreaves, professori associati del NOMIS Center for Immunobiology and Microbial Pathogenesis presso il Salk Institute, l'obiettivo finale della ricerca era acquisire la capacità di utilizzare i geni che modulano le cellule T regolatorie per intervenire su malattie e tumori autoimmuni.

Le cellule T regolatorie hanno il compito di frenare le attività di altre cellule del sistema immunitario. Impediscono al sistema immunitario di attaccare i tessuti del corpo e interrompono la risposta immunitaria quando non è più necessaria. La mancata attività di queste cellule si associa a malattie autoimmuni in cui il sistema immunitario attacca il corpo, come nel caso dell'artrite reumatoide, della sclerosi multipla, delle malattie infiammatorie croniche intestinali e del lupus. Nel caso di alcuni tumori, invece, un'attività elevata delle cellule T regolatrici impedisce al sistema immunitario di attaccare le cellule tumorali consentendone la crescita indisturbata.

Il gene chiave allo sviluppo ed alla funzionalità delle cellule T regolatorie si chiama Foxp3. Foxp3 non solo regola la capacità delle cellule T regolatorie di organizzarsi, è anche essenziale alla loro formazione. Grazie alla tecnologia di editing genetico CRISPR, Zheng e colleghi sono partiti nel loro studio dalla ricerca di altri geni capaci di influenzare i livelli di Foxp3. Dalle loro analisi sono emersi centinaia di geni interessanti, tra cui una manciata responsabile di codificare diverse sub-unità del complesso SWI/SNF, un gruppo di proteine con il ruolo di accendere e spegnere numerosi altri geni per rendere il DNA fisicamente accessibile ai meccanismi cellulari.

Nel frattempo, Hargreaves e il suo gruppo stavano già approfondendo lo studio di una serie di geni coinvolti nello stesso complesso SWI/SNF, tra cui una nuova variante, identificata nel 2018, che prende il nome di complesso ncBAF. A quel punto i due laboratori hanno unito le forze per scoprire quale ruolo rivesta nella funzionalità delle cellule T regolatorie questo complesso, già noto per le sue funzioni nell'ambito dello sviluppo cellulare.

Grazie al CRISPR, i ricercatori sono stati in grado di rimuovere selettivamente i geni relativi al complesso SWI/SNF dalle cellule T regolatorie. Così facendo, hanno scoperto l'effetto particolarmente forte sulle cellule immunitarie della delezione di un gene nel complesso ncBAF chiamato Brd9, ha avuto un effetto particolarmente forte sulle cellule immunitarie; in assenza del gene Brd9 le cellule T regolatorie, infatti, presentavano livelli particolarmente bassi di Foxp3 ed una funzionalità indebolita.

Il complesso SWI/SNF si è rivelato quindi una porta d'accesso alla possibilità di mettere a punto l'attività delle cellule T regolatorie nel corpo, aumentando o diminuendo l'attività delle cellule immunitarie senza provocare nuove forme di malattia. Nel caso di topi affetti da cancro, il trattamento con le cellule immunitarie indebolite dall'assenza di Brd9 ha consentito alle altre cellule immunitarie, i soldati del sistema immunitario normalmente bloccati dalle cellule T regolatorie, di infiltrarsi nei tumori e ridurli.

In topi affetti da malattie infiammatorie intestinali croniche, invece, le cellule T regolatorie indebolite si sono dimostrate incapaci di impedire l'attacco del sistema immunitario contro il tratto digestivo. Questi risultati suggeriscono che controllare la forza delle cellule T regolatorie potrebbe sfociare in trattamenti sia contro il cancro che per le malattie autoimmuni.

I ricercatori intendono di seguito approfondire lo studio dei meccanismi molecolari che permettono al gene Brd9 di controllare l'espressione di Foxp3. Servono anche studi per verificare tutti i possibili effetti del complesso ncBAF sull'ambiente tumorale e il laboratorio della professoressa Hargreaves, in particolare, intende verificare se le attività del complesso ncBAF possano essere controllate da piccole molecole, più adatte all'utilizzo in terapie umane rispetto alla manipolazione genetica delle proteine. Simili molecole potrebbero un giorno essere utilizzate per ridurre l'attività delle cellule T regolatorie in caso di cancro o aumentarle per curare una malattia autoimmune.

(lo)