Per una cura più efficace del cancro
di Sabin Russell
Nella sede centrale di Genentech, che si trova nell’area sud di San Francisco, la scienziata Germaine Fuh ha ridisegnato geneticamente due dei più importanti e redditizi farmaci contro il cancro. Il primo, l’Herceptin, è un anticorpo monoclonale che inibisce il fattore HER2, un acceleratore della crescita in circa il 20 per cento dei tumori al seno. Il secondo, l’Avastin, è un anticorpo che blocca una proteina che stimola la formazione di vasi sanguigni che alimentano il tumore. Lo scorso anno i due farmaci insieme hanno portato ricavi per un valore di 11 miliardi di dollari; un ciclo intero di Herceptin all’ingrosso costa circa 43mila dollari, mentre la terapia con l’Avastin per una paziente con un tumore al seno arriva fino a 55mila dollari. L’obiettivo di Fuh è dimostrare che, in virtù della combinazione dell’azione dei due anticorpi in una molecola, vengono garantiti maggiori benefici a chi sta lottando contro il tumore al seno. Nel 2009, Fuh e i suoi collaboratori hanno mostrato che una versione modificata dell’anticorpo Herceptin non solo inibisce il recettore HER2 nei topi, ma agisce anche sul fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), il bersaglio dell’Avastin.
La produzione di questi anticorpi con doppia specificità potrebbe contribuire a risolvere uno dei principali problemi dei farmaci chemioterapici: le cellule tumorali possono diventare resistenti a questi farmaci, mutando in modo tale da permettere loro di sfuggire all’azione terapeutica. I medici mescolano spesso vari farmaci chemioterapici nel tentativo di eliminare il cancro prima che possa mettere in moto questo meccanismo di fuga. La possibilità di avere a disposizione un unico farmaco in grado di attaccare il cancro da più direzioni semplificherebbe la terapia.
Un singolo anticorpo monoclonale che fa un doppio lavoro è interessante anche dal punto di vista commerciale. Potrebbe costare la metà rispetto alla produzione di due anticorpi separati e il percorso per ottenere la regolamentazione sarebbe più breve e meno costoso, dal momento che si prevede una sola serie di sperimentazioni cliniche invece di prove multiple con numerose combinazioni di dosaggi. Genentech ha avviato le sperimentazioni per stabilire se Herceptin e Avastin insieme riescono a combattere il cancro meglio di quanto riescano se presi singolarmente, ma il costo di questi studi è un serio disincentivo a portarli avanti con regolarità.
La ricerca di Fuh per determinare se si può riprogettare un farmaco con un solo anticorpo, che svolga l’azione in precedenza esercitata da due, ha preso il via sei anni fa. Un anticorpo, una delle armi più efficaci del sistema immunitario, è una proteina a forma di Y grande circa 10 nanometri. Alle estremità di ognuno dei due rami si trova un’area attiva, che lancia una specifica molecola su un microbo invasore o una cellula tumorale. Uno sciame di anticorpi neutralizza l’invasore, esponendolo all’opera di distruzione dei globuli bianchi o di altre molecole del sistema immunitario.
Fuh ricorda che molti anticorpi dei mammiferi sono in grado di legarsi a un secondo antigene, ma in genere questo legame è debole. Il suo obiettivo è stato di sfruttare questa capacità, rendendo i legami solidi e operativi. Il gruppo di Fuh ha provocato piccole mutazioni alle estremità dell’Herceptin e ha selezionato 10 miliardi di cloni mutanti per portare avanti un’azione contro il VEGF. Tra i numerosi candidati, uno presenta le aree attive in grado di legarsi a HER2 e VEGF così strettamente da limitare la crescita tumorale.
Genentech, ora di proprietà del colosso farmaceutico svizzero Roche, sta utilizzando questa tecnica per la produzione di un altro farmaco con doppia specificità, che tra poco sarà pronto per le sperimentazioni cliniche. Fuh non vuole divulgarne i dettagli e si limita a dire: «Siamo molto vicini all’obiettivo».
Comunque, i suoi esperimenti hanno messo in luce il potenziale complessivo di questi farmaci. «Il concetto di farmaco “due per uno” è importante, specialmente quando si parla di cancro», afferma Carlos Barbas III, docente di biologia molecolare allo Scripps Research Institute, a La Jolla, in California. Barbas è il fondatore di CovX, un’azienda impegnata in un diverso approccio alla produzione di anticorpi con doppia specificità (Pfizer l’ha acquistata nel 2008). Malgrado siano concorrenti, Barbas ha definito il lavoro del gruppo di Genentech «uno stupendo esempio di manipolazione degli anticorpi».
Le conseguenze della ricerca di Fuh sono di grande portata. Se tutto andrà per il meglio, gli anticorpi che raggiungono due obiettivi potranno essere utilizzati nella lotta contro malattie come il cancro, con i vantaggi di una maggiore efficacia e di una minore spesa.
