I test genetici prenatali possono rilevare le alterazioni dei cromosomi, ma ancora si sa troppo poco sulle malattie cromosomiche meno comuni
Quando la madre di Ollie, Katie, era incinta di nove settimane, l’ufficio del suo ostetrico-ginecologo a Boulder, in Colorado, le ha offerto al prezzo speciale di $100 un nuovo esame del sangue prenatale pensato per rilevare alterazioni genetiche gravi come la sindrome di Down e la trisomia 18.
Con il supporto de marito, Katie ha accettato (chi rifiuterebbe mai un simile affare?), ma ad un patto: “Ricorda”, ha detto la madre di Ollie all’infermiera, “non vogliamo conoscere il sesso del bambino”.
Ciononostante, hanno finito per scoprirlo lo stesso quando hanno sono stati inaspettatamente contattati dal loro ginecologo. “Ha detto, ‘Devo purtroppo comunicarti che stai per avere un maschietto ed è portatore di XXY'”, racconta Katie.
Katie e suo marito, Simon, non avevano mai sentito parlare di XXY, né si rivelò di grande aiuto la loro ostetrica. Conosciuta anche come sindrome di Klinefelter, XXY è una condizione genetica che può causare infertilità e altri problemi di salute; si verifica quando un bambino, tipicamente maschio alla nascita, nasce con un cromosoma X in più oltre ai consueti X e Y.
Le variazioni del cromosoma sessuale, dove manca o c’è un X/Y di troppo, sono le malattie cromosomiche più comuni, mediamente tipiche di una su 400 nascite. Eppure la maggior parte delle persone colpite non ne è nemmeno consapevole.
Questo perché trattandosi di condizioni che non comportando rischi o limitazioni alla vita, non sono solitamente diagnosticate. Spesso non si accompagnano nemmeno a caratteristiche osservabili. Tuttavia, la diagnosi può essere fonte di stress.
Con i genitori in dolce attesa sempre più interessati all’utilizzo di test prenatali non invasivi capaci di rilevare condizioni gravi, molti si sorprendono quando dai test emergono risultati non preoccupanti, ma poco noti. In assenza di uno storico diagnostico su queste condizioni, molti ginecologi non hanno l’esperienza necessaria ad offrire il supporto richiesto dalle famiglie che si trovano di fronte ad una notizia tanto inaspettata.
Molti finiscono per cercare informazioni da gruppi di supporto, consulenti genetici o persino account social nel tentativo di comprendere cosa li aspetta.
Il panorama informativo è cambiato radicalmente dall’avvento dello screening prenatale non invasivo (NIPS) nel 2011. Ai sempre più popolari esami del sangue da condursi nel primo trimestre per rilevare casi di sindrome di down, si è aggiunta la possibilità di diagnosticare un ampio spettro di condizioni come le aneuploidie dei cromosomi sessuali, il termine medico utilizzato per indicare la presenza di un numero atipico di cromosomi.
“Preoccupa avere tra le mani i risultati di un test di cui non si comprende la natura”
Nel 2020, l’American College of Obstetricians and Gynecologists ha approvato l’utilizzo dei test NIPS a qualsiasi età, rendendo queste analisi del sangue di routine nella cura della gravidanza.
Genitori convinti che i test siano condotti per rilevare condizioni serie come la sindrome di Down si trovano, a volte, davanti a risultati che non sapevano nemmeno di avere incluso nello screening. “L’aspetto più preoccupante della situazione è ricevere una diagnosi in base ad un test che non avevamo davvero compreso”, spiega Simon. Aggiunge Katie: “Pensavamo che il test fosse tarato solo su condizioni molto serie”.
A complicare le cose, i test NIPS non sono affidabili nel rilevamento delle aneuploidie dei cromosomi sessuali quanto lo sono per la sindrome di Down, fattore che conferma l’importanza di verificare un risultato positivo tramite l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali (che esamina il tessuto placentare) o con un prelievo di sangue campione dopo la nascita del bambino.
Ciononostante, i dati raccolti sembrerebbero indicare che “alcune donne hanno scelto di interrompere le gravidanze esclusivamente sulla base dei risultati di [screening prenatale non invasivo], potenzialmente abortendo feti non affetti”, si legge in un articolo del 2016 su Prenatal Diagnosis.
Circa il 40% degli uomini con XXY riceve una diagnosi da adulto, solitamente in correlazione a problemi di fertilità in età adulta, spiega Nicole Tartaglia, esperta mondiale di variazioni dei cromosomi sessuali.
Le persone affette da XXY possono avere difficoltà nell’apprendimento e nell’interazione sociale, oltre che tratti fisici come testicoli piccoli, un corpo meno muscoloso e meno peli sul viso e sul corpo. Ma la maggior parte delle persone con la sindrome di Klinefelter vive una normale vita, produttiva e sana.
Solo il 10% delle persone con XXX o XYY è consapevole della propria condizione, ma i numeri stanno crescendo grazie alla sempre maggiore diffusione dell’utilizzo dei test genetici in fase prenatale. “A giudicare dal numero di telefonate che riceviamo, la percentuale di coloro che non sono consapevoli della propria condizione si sta riducendo”, afferma Tartaglia.
Quando le famiglie scoprono di attendere un bambino affetto da qualche variazione del cromosoma sessuale, il primo contatto che cercano è spesso con AXYS, l’Associazione per le variazioni dei cromosomi X e Y, un’organizzazione di supporto e sostegno che ha visto salire alle stelle la propria popolarità con la diffusione dell’utilizzo di test NIPS. “I genitori arrivano da noi molto spaventati,” spiega Carol Meerschaert, direttore esecutivo dell’organizzazione. “Non sanno nulla in merito a queste condizioni che nemmeno i loro medici conoscono, nonostante siano molto più comuni della sindrome di Down”.
I casi di XXY si verificano in circa uno ogni 650 nascite maschili; XXX colpisce una donna su 1.000 nascite e XYY una su 1.000 maschi. “Mi piace spiegare che ognuno di noi ha sicuramente incontrato qualcuno affetto da queste condizioni”, dice. “Semplicemente non ne eravamo consapevoli, così come è possibile che non ne fosse consapevole la persona affetta!”
La disponibilità di consulenza genetica e informazioni sulle variazioni X e Y non sta al passo con il numero crescente di famiglie che vengono a conoscenza di tali variazioni nei loro bambini non ancora nati. Questo vuoto è ciò che ha spinto Lilian Cohen, genetista pediatrica, a supportare il lancio di un centro dedicato alle variazioni X e Y presso la Weill Cornell Medicine di New York City. “I test prenatali non invasivi sono uno dei motivi per cui in una settimana ho avuto quattro pazienti, tre dei quali sono stati diagnosticati in fase prenatale”, dice. “Le coppie non ricevono la consulenza di cui hanno bisogno“.
A seconda della condizione analizzata dai test di screening, l’accuratezza dei risultati può variare in modo significativo. “La tecnologia in uso individua queste variazioni X e Y solo accidentalmente”, afferma Cohen, secondo cui l’accesso alla consulenza genetica dovrebbe essere considerata una componente essenziale dei test. “Il mio pregiudizio come genetista mi porta a considerare questo genere di informazioni fondamentale.”
Se le persone non si sottopongono alla consulenza genetica dopo un risultato positivo dello screening – poche lo fanno, dice Cohen – potrebbero sopravvalutare la gravità della condizione e decidere di interrompere la gravidanza. “Potrebbero anche non arrivare mai al nostro ufficio”, dice. “Sono certa di non vedere che la punta dell’iceberg.”
Quando le famiglie vengono a trovarla, la dottoressa spiega loro come le variazioni X e Y siano diverse dalla sindrome di Down, che può essere accompagnata da problemi cardiaci, disabilità intellettiva e complessi problemi congeniti. “Per quanto io ami i miei pazienti affetti da sindrome di Down”, dice Cohen, “il processo decisionale è completamente diverso”.
Siamo in un momento storico particolare per chi è portatore di varianti nei cromosomi sessuali. Viviamo in un mondo in cui c’è confusione tra i concetti di sesso e genere. Non è raro che gli individui portatori di queste varianti siano etichettati come intersessuali, un termine che comprende variazioni uniche del sesso o dell’anatomia riproduttiva, inclusi genitali, ormoni, organi interni e/o cromosomi.
Mentre alcune persone considerano le aneuploidie dei cromosomi sessuali come Klinefelter sotto l’ombrello dell’intersessualità e si identificano con i movimenti intersessuali, altre no. “I genitori sono preoccupati dell’opinione di chi potrebbe considerare il figlio meno uomo, in quanto dotato di un cromosoma in più, di conseguenza non ne parlano”, spiega Meerschaert. “Si tratta di una situazione complicata.”
Numerose aziende e laboratori offrono screening prenatale non invasivo, che analizza minuscoli frammenti di DNA placentare sospesi nel sangue del genitore in gestazione per rilevare eventuali anomalie cromosomiche. Il mercato globale, del valore di oltre 3 miliardi di dollari nel 2021, dovrebbe più che raddoppiare entro il 2028 in quanto le aziende, inclusi giganti come Illumina, Roche e LabCorp, competono tra loro per convalidare i propri test su di un numero sempre maggiore di condizioni.
Natera, uno dei leader globali in materia, offre uno dei test di screening più completi. Natera è stata la quarta società nella storia a lanciare i propri test sul mercato nel 2013; poco dopo, un articolo su Prenatal Diagnosis ha dimostrato la capacità del suo test di rilevare le trisomie dei cromosomi sessuali.
Natera aveva precedentemente incluso queste trisomie come risultati accidentali, ma dopo la pubblicazione del documento, le ha aggiunte come parte di routine dei risultati di ogni paziente. “Il modulo di richiesta indica chiaramente quali condizioni vengono sottoposte a screening”, spiega Sheetal Parmar, consulente genetico e vicepresidente degli affari medici di Natera.
Le persone affette da XXY possono avere difficoltà nell’apprendimento e nell’interazione sociale, oltre che problemi fisici, ma la maggior parte di questi individui conduce una vita produttiva e sana
Sono rare, però, le persone che leggono un foglietto illustrativo fino in fondo. “È sempre una sfida per le persone comprendere appieno tutto ciò che è incluso nel test“, dichiara Parmar. “Ma essere informati sulla presenza di un’aneuploidia del cromosoma sessuale dà alle famiglie il tempo di prepararsi”.
Da un lato, Katie è grata della diagnosi di suo figlio “perché ci costringe a essere consapevoli e creare una grande rete di sicurezza attorno a Ollie se mai ne avesse bisogno”. D’altra parte, può essere fonte di frustrazione. La tendenza di Ollie a piangere quando un compito sembra frustrante è una conseguenza della XXY o è solo parte della sua natura? si chiede Katie. (Incontrare difficoltà nel regolare le emozioni può essere una delle caratteristiche della XXY.) “Ad ogni difficoltà mi domando se si tratti della sua condizione o se sia semplicemente il suo carattere”, dice. “Il mio cuore di mamma si chiede costantemente: ‘È un segno della sua condizione? È giunto il momento di preoccuparci?‘”
Può essere difficile raggruppare tutte le aneuploidie dei cromosomi sessuali in un unico recipiente. I sintomi possono variare ampiamente da condizione a condizione: le ragazze con un cromosoma X in più tendono ad essere più alte delle loro coetanee, ad esempio, mentre quelle con una sola X tendono ad essere basse, e c’è molta variabilità anche all’interno della stessa condizione.
Mentre Ollie non ha avuto bisogno di alcun intervento comportamentale, Robby, un bambino di otto anni con XXY che vive a Seattle, ha avuto un’esperienza diversa.
Anche sua madre, Claire, ha appreso del cromosoma in più di suo figlio tramite NIPS; ha pianto in un parcheggio dopo che il suo medico ha chiamato con i risultati. “Ero a una lezione di yoga prenatale in cui tutti andavano in giro dicendo: sono a questo punto e sto avendo un maschio o una femmina”, dice. “Ricordo la gelosia provata per chi viveva una situazione tanto semplice.”
Robby ci ha messo più tempo dei suoi coetanei per imparare a fare a meno dei pannolini e, all’asilo, faceva cadere i giocattoli degli altri bambini, correndo e facendo pasticci al momento del riordino. In una giornata particolarmente difficile, Claire ha chiesto all’insegnante: “Il suo comportamento è fuori dalla norma?” L’insegnante ha detto di sì.
La diagnosi prenatale di Robby ha spinto Claire a cercare un intervento precoce. Per cominciare, ha chiamato la eXtraordinarY Kids Clinic presso il Children’s Hospital Colorado, a cui si era rivolta per avere aiuto durante la gravidanza. La clinica stava reclutando partecipanti per uno studio sull’educazione emotiva in età prescolare dei bambini affetti da XXY.
Robby è stato il primo bambino ad iscriversi. Una valutazione neuropsichiatrica gli ha assegnato punteggi superiori per il linguaggio e il ragionamento spaziale, ma in termini di velocità di elaborazione e capacità di adattamento (compiti come lavarsi le mani in modo indipendente o mangiare con una forchetta) era al di sotto della media.
Dopo una diagnosi di autismo, ansia e ADHD, Robby ha incontrato una batteria di terapisti, tra cui un terapista occupazionale per la gestione della rabbia e l’affinamento delle capacità motorie fini e grossolane. “Questa situazione ha avuto un impatto importante sulla nostra famiglia“, dice Claire, che ha tre figli più piccoli di Robby. “Non pensavo che le sue sfide sarebbero state così significative”.
I genitori di Robby gli hanno parlato della sua X extra usando un’analogia con i Lego: “Ognuno ha un libro di istruzioni Lego che parlano dei loro corpi. Il tuo libro Lego ha una pagina in più, motivo per cui senti le cose così profondamente e sei così alto.” Sono preoccupati di come i genitori dei suoi amici cerchino online una spiegazione della condizione di Robby per poi incasellarlo in una serie di pregiudizi. “Sta a lui decidere come raccontare la propria storia”, dice Claire. “Se vuole essere il Ryan Bregante dei ragazzi, va bene. Ma vogliamo che sia lui a decidere”.
Ryan Bregante, fotografo di 36 anni e personalità di Internet, è uno degli uomini più espressivi all’interno della comunità XXY. Cresciuto a San Diego, è stato vittima di bullismo e ha lottato con difficoltà nella lettura, scrittura e ortografia, ma non sapeva granchè della sua condizione fino al 2017, quando ha partecipato a una conferenza della AXYS. “Ho incontrato 20 ragazzi con XXY“, dice.
Al termine della conferenza, passo tre mesi a studiare ogni studio condotto e tutto quanto fosse stato pubblicato da PubMed in proposito. Rimase costernato da gran parte di ciò trovò: una condanna alla rovina ed all’oscurità. “Era tutto ‘Sei stupido, non ammonterai a nulla'”, dice. “Ssu Wikipedia, non ho trovato altro che ‘stupratori’ e ‘psicopatici'”. Sebbene lo stigma di quegli stereotipi obsoleti persista, Bregante lavora per sfatarlo.
Nel settembre 2017, Bregante ha realizzato il suo primo video su YouTube, seguito rapidamente da un sito Web, Living with XXY, e un account Instagram in cui sollecita altri a condividere, come fa lui, le proprie esperienze di vita quotidiana con XXY. “Cosa c’è di positivo nella tua vita con XXY?” chiede.
“Voglio dimostrare che possiamo vivere vite felici e avere successo“, dice. “La maggior parte degli uomini che conosco con XXY non sono aperti al riguardo, né lo sono le loro famiglie. La mia domanda alle famiglie: “Se tuo figlio fosse sordo, ti comporteresti così?” La cosa più difficile di questa diagnosi siamo parte della comunità. Nascondere la diagnosi fomenta il clima di vergogna.
I genitori di ragazzi affetti da XXY sono abituati a deviare eventuali domande sul fatto che i figli possano apparire più femminili degli altri. Questa abitudine è uno dei motivi principali per cui la maggior parte dei genitori intervistati per questo articolo non desiderava essere identificata per nome. È un enigma: si rendono conto che non essere aperti sulla diagnosi del loro bambino può perpetuare lo stigma, ma non sono disposti a rischiare di compromettere la privacy del loro bambino.
Nel 2011, l’anno del debutto per i i test NIPS, una revisione degli articoli pubblicati da Genetics in Medicine ha rilevato come addirittura l’85% dei genitori ha deciso di interrompere una gravidanza dopo aver ricevuto una diagnosi XXY.
Non è chiaro quale effetto possa avere il ribaltamento di Roe v. Wade sulle interruzioni delle gravidanze colpite da variazioni dei cromosomi sessuali. È plausibile che il tasso di aborti diminuirà, ma è anche probabile che si faccia meno frequente l’utilizzo dei test. Le famiglie vogliono fare i test prenatali per essere meglio preparate ai potenziali esiti e, in alcuni casi, poter decidere se interrompere la gravidanza in base ai risultati ottenuti o proseguire.
Tartaglia, che gestisce la eXtraordinarY Kids’ Clinic, sostiene un approccio in qualche modo non ortodosso: somministrare ai ragazzi affetti da XXY iniezioni di testosterone nei primi anni di vita, quando tutti i bambini subiscono una “mini pubertà”: alcuni mesi in cui gli ormoni aumentano e preparano il terreno per lo sviluppo di organi riproduttivi.
Si ritiene che l’integrazione di testosterone nei neonati con XXY supporti il neurosviluppo. La teoria è che il deficit possa essere responsabile dei casi di ridotto tono muscolare o problemi il linguaggio.
I genitori di Ollie affermano di non aver preso seriamente in considerazione l’idea di porre fine alla gravidanza di Katie, ma avevano bisogno di essere rassicurati sul fatto che Ollie potesse vivere bene. “Le sfide che attendono questo ragazzo saranno tali e tanto dure da rendere ogni giorno una battaglia?” Simon ha chiesto al dottore, che ha risposto loro di no, per quanto Ollie potrebbe doversi confrontare con difficoltà di apprendimento e infertilità.
Per cercare di mitigare alcuni di questi risultati, Ollie è stato arruolato in uno studio in cui ha ricevuto infusioni di testosterone a partire dall’ottava settimana di vita. In una valutazione di un’intera giornata presso la eXtraordinarY Kids’ Clinic quando aveva due anni, poteva bere da una tazza, indossare una giacca, sfogliare un libro: risultati che mostravano che si stava sviluppando nei tempi previsti.
Cinque anni dopo, all’età di sette anni, continua a raggiungere e superare i traguardi previsti. È in un gruppo di lettura avanzato a scuola e non ha avuto bisogno di alcun servizio interventistico relativo a XXY. “Ha continuato a prosperare come un qualunque bambino”, dice Katie.
Nella sua pratica, Tartaglia incontra famiglie che lavorano duramente per dare una svolta positiva alla diagnosi del loro bambino. “Dicono: ‘Va tutto bene. Possiamo aggiustarlo'”, dice. Tartaglia li reindirizza gentilmente: “Sì, possiamo aiutare, ma non possiamo liberarci di quel cromosoma in più”. “Ognuno ha pregi e difetti, dice Tartaglia. “Dobbiamo celebrare e abbracciare l’idea che ci sia diversità nel modo in cui tutti pensiamo, parliamo, agiamo e sentiamo“.
