Una nuova terapia genica potrebbe intervenire sulla principale causa di mortalità al mondo: il colesterolo. E a costi non proibitivi
Antonio Regalado
Un volontario in Nuova Zelanda è diventato la prima persona a sottoporsi all’editing del DNA per abbassare il colesterolo nel sangue, un passo che potrebbe prefigurare un ampio uso della tecnologia per prevenire gli attacchi di cuore. L’esperimento, parte di un trial clinico dell’azienda di biotecnologia statunitense Verve Therapeutics, prevedeva l’utilizzo di CRISPR per modificare una singola lettera di DNA nelle cellule del fegato del paziente.
Secondo l’azienda, questa piccola modifica dovrebbe essere sufficiente per abbassare permanentemente i livelli di colesterolo LDL “cattivo”, la molecola grassa che causa l’ostruzione e l’indurimento delle arterie con il tempo. Il paziente in Nuova Zelanda aveva un rischio ereditario di colesterolo molto alto ed era già affetto da malattie cardiache. Tuttavia, Verve ritiene che la stessa tecnica potrà eventualmente essere utilizzata su milioni di persone per prevenire le malattie cardiovascolari.
“Se funziona ed è sicura, questa è la risposta all’infarto”, afferma Sekar Kathiresan, un ricercatore genetico che è l’attuale amministratore delegato dell’azienda. Sono passati 10 anni da quando gli scienziati hanno sviluppato CRISPR, una tecnologia per apportare modifiche mirate al DNA nelle cellule, ma finora il metodo è stato provato solo su persone affette da malattie rare come l’anemia falciforme e solo come parte di test esplorativi.
Se tutto va per il verso giusto, l’esperimento potrebbe aprire la strada a un uso molto più ampio dell’editing genetico per prevenire condizioni comuni. Grandi fasce della popolazione mondiale hanno un LDL troppo alto e molte persone non riescono a tenerlo sotto controllo. Nel mondo, le malattie cardiovascolari aterosclerotiche sono la prima causa di morte nel mondo industrializzato e l’LDL è la ragione principale. “Di tutte le diverse modifiche del genoma in corso nella clinica, questa potrebbe avere l’impatto più profondo a causa del numero di persone che potrebbero trarne beneficio”, afferma Eric Topol, cardiologo e ricercatore di Scripps Research.
Alcuni medici ritengono che abbassare l’LDL in modo aggressivo e mantenerlo basso per tutta la vita potrebbe impedire alle persone di morire di malattie cardiovascolari. Questo è il punto di vista di Eugene Braunwald, medico del Brigham & Women’s Hospital di Boston, che è anche consulente di Verve. “Più basso è l’LDL, meglio è”, afferma Braunwald. “Il problema è: fino a che punto abbassarlo e come?”
Una dieta rigorosa, come quella in cui si evitano uova, carne e persino olio d’oliva, può aiutare. Ma poche persone riescono a seguirla. Poi vengono le statine, il farmaco più prescritto negli Stati Uniti. Queste pillole possono dimezzare l’LDL di una persona, ma alcuni hanno difficoltà a gestire gli effetti collaterali o anche ad assumere una pillola una volta al giorno.
Alcuni nuovi farmaci biotecnologici prevedono iniezioni due volte al mese, o anche solo due volte l’anno. Questi farmaci sono piuttosto potenti e Braunwald ha recentemente ipotizzato cosa accadrebbe se venissero somministrati ampiamente come intervento di salute pubblica, non diversamente da un vaccino antinfluenzale annuale. A suo parere, “se le terapie partono dall’età di 30 anni, si potrebbe vivere fino a 100 senza malattie coronariche”.
Tuttavia, questi farmaci non sono ancora ampiamente utilizzati. Rimangono costosi, scomodi da assumere e difficilmente rimborsabili da parte delle assicurazioni. “Quindi l’editing genetico sembra la soluzione ottimale. Un intervento ed è finita”, dice Braunwald.
In Nuova Zelanda, dove si sta svolgendo la sperimentazione clinica di Verve, i medici tratteranno geneticamente 40 persone che hanno una forma ereditaria di colesterolo alto nota come ipercolesterolemia familiare o FH. Le persone con FH possono avere livelli di colesterolo doppi rispetto alla media, anche da bambini. Molti scoprono di avere un problema solo quando vengono colpiti da un infarto, spesso in giovane età.
Lo studio si segnala anche per un uso precoce dell’editing di base, un nuovo adattamento di CRISPR che è stato sviluppato per la prima volta nel 2016. A differenza del CRISPR tradizionale, che taglia un gene, l’editing di base sostituisce una singola lettera di DNA con un’altra. Il gene che Verve sta modificando si chiama PCSK9. Ha un ruolo importante nel mantenimento dei livelli di LDL e l’azienda afferma che questo intervento lo disattiverà.
Prima di fondare Verve, Kathiresan era una genetista del Broad Institute di Cambridge, nel Massachusetts ,che lavorava alla ricerca di cause ereditarie di malattie cardiache. Ha avviato Verve dopo che suo fratello, Senthil, è stato colpito improvvisamente da un infarto. Uno dei motivi per cui la tecnica di modifica della base di Verve procede a passi rapidi è che la tecnologia è sostanzialmente simile ai vaccini mRNA per il covid-19. Come nel caso dei vaccini, il trattamento consiste in istruzioni genetiche avvolte in una nanoparticella, che traghetta il tutto in una cellula.
Mentre il vaccino induce le cellule a creare un componente del virus SARS-CoV-2, le nanoparticelle di Verve mirano modificare la copia di PCSK9 della cellula. Negli esperimenti sulle scimmie, Verve ha scoperto che il trattamento ha abbassato il colesterolo cattivo del 60%. L’effetto è durato più di un anno negli animali e potrebbe essere permanente.
L’esperimento umano potrebbe comportare qualche rischio. Le nanoparticelle sono alquanto tossiche e sono stati segnalati effetti collaterali, come dolore muscolare, in persone che assumono altri farmaci per inibire il PCSK9. E mentre il trattamento con i farmaci ordinari può essere interrotto se si verificano problemi, non c’è ancora alcun piano per annullare l’editing genetico una volta eseguito.
Finora, le poche terapie geniche sul mercato sono costate tutte centinaia di migliaia di dollari, con punte fino a 2 milioni di dollari. Ma quella di Verve dovrebbe essere molto più economica, soprattutto nel caso venga adottata ampiamente. Uno dei motivi è che mentre altre terapie geniche utilizzano virus appositamente preparati per trasportare i geni, le nanoparticelle sono prodotte in un processo chimico che è più facile da estendere.
“La pandemia e l’emergente bisogno di vaccini hanno favorito lo sviluppo di capacità di produzione su larga scala”, afferma Kiran Musunuru, esperto di editing genetico dell’Università della Pennsylvania e cofondatore di Verve. Questa capacità “può essere facilmente riutilizzata per la terapia genica”, dice, e “per abbassare i prezzi”.
Musunuru aggiunge che i ricercatori stanno persino pensando a “interventi di richiamo” nel caso in cui il primo ciclo di modifica genetica non sia completo, o per eliminare altri geni del colesterolo e approfondire l’effetto sulle LDL. È un colpo di fortuna per i fondatori di Verve che la principale causa di morte nel mondo sia anche il primo problema di massa che l’editing genetico sta affrontando.
Immagine: Pixabay, FabricioMacedoPhotos
(rp)
