Il primo obiettivo di Aurora Therapeutics è la fenilchetonuria, una rara malattia ereditaria nota anche come PKU.
Qui al MIT Technology Review scriviamo della tecnologia di editing genetico CRISPR dal 2013, definendola la più grande innovazione biotecnologica del secolo. Tuttavia, finora è stato approvato un solo farmaco basato sull’editing genetico. È stato utilizzato commercialmente solo su circa 40 pazienti, tutti affetti da anemia falciforme.
È ormai chiaro che l’impatto di CRISPR non è così grande come tutti speravamo. In realtà, su tutto il settore aleggia un clima di scoraggiamento, con alcuni giornalisti che affermano che la rivoluzione dell’editing genetico ha “perso il suo smalto“.
Cosa occorre affinché CRISPR possa aiutare più persone? Una nuova startup sostiene che la risposta potrebbe essere un “approccio ombrello” alla sperimentazione e alla commercializzazione dei trattamenti. Aurora Therapeutics, che ha ricevuto 16 milioni di dollari da Menlo Ventures e che annovera tra i suoi consulenti la co-inventrice di CRISPR Jennifer Doudna, spera essenzialmente di ottenere l’approvazione per farmaci di editing genetico che possano essere leggermente modificati, o personalizzati, senza richiedere costose nuove sperimentazioni o approvazioni per ogni nuova versione.
La necessità di modificare le normative sui trattamenti di editing genetico è stata sostenuta a novembre dal capo della Food and Drug Administration statunitense, Martin Makary, il quale ha affermato che l’agenzia aprirà un “nuovo” percorso normativo per “terapie personalizzate su misura” che non possono essere facilmente testate con metodi convenzionali.
Il primo obiettivo di Aurora, la rara malattia ereditaria fenilchetonuria, nota anche come PKU, ne è un esempio calzante. Le persone affette da PKU non dispongono di una versione funzionante di un enzima necessario per consumare l’aminoacido fenilalanina, un componente presente praticamente in tutta la carne e le proteine. Se l’aminoacido si accumula, provoca danni cerebrali. Pertanto, i pazienti seguono solitamente una “dieta per tutta la vita” molto onerosa a base di bevande speciali e verdure.
In teoria, l’editing genetico può curare la PKU. Nei topi, gli scienziati hanno già ripristinato il gene dell’enzima riscrivendo il DNA nelle cellule epatiche, che producono l’enzima e sono tra le più facili da raggiungere con un farmaco per l’editing genetico. Il problema è che nei pazienti umani molte mutazioni diverse possono influenzare il gene critico. Secondo Cory Harding, ricercatore presso l’Oregon Health Sciences University, gli scienziati conoscono circa 1.600 diverse mutazioni del DNA che causano la PKU.
È impossibile che qualcuno sviluppi 1.600 diversi farmaci per l’editing genetico. L’obiettivo di Aurora è invece quello di ottenere l’approvazione per un unico editor genetico che, con piccole modifiche, possa essere utilizzato per correggere alcune delle mutazioni più comuni, tra cui quella responsabile di circa il 10% dei 20.000 casi stimati di PKU negli Stati Uniti.
“Non possiamo avere una sperimentazione clinica separata per ogni mutazione”, afferma Edward Kaye, CEO di Aurora. “Il modo in cui la FDA approva la modifica genetica deve cambiare, e penso che abbiano compreso molto bene che è così”.
Un editor genetico è una proteina speciale in grado di individuare una posizione specifica nel genoma e modificarla. Per prepararne uno, Aurora inserirà il codice genetico dell’editor in una nanoparticella insieme a una molecola di targeting. In totale, saranno coinvolte circa 5.000 lettere genetiche. Ma solo 20 di esse dovranno essere modificate per reindirizzare il trattamento verso la riparazione di una mutazione diversa.
“Oltre il 99% del farmaco rimane invariato”, afferma Johnny Hu, partner di Menlo Ventures, che ha finanziato la startup.
La nuova società è nata dopo che Hu ha incontrato Fyodor Urnov, uno scienziato esperto di editing genetico dell’Università della California, Berkeley, che è cofondatore di Aurora e membro del suo consiglio di amministrazione, davanti a una pizza.
Nel 2022, Urnov aveva scritto un editoriale sul New York Times lamentando il “divario” tra ciò che la tecnologia di editing può fare e le realtà “legali, finanziarie e organizzative” che impediscono ai ricercatori di curare le persone.
“Sono andato da Fyodor e gli ho detto: ‘Ehi, stiamo ottenendo ottimi risultati clinici con CRISPR, ma perché non è stato scalato?”, racconta Hu. Parte del motivo è che la maggior parte delle aziende che si occupano di editing genetico stanno perseguendo le stesse poche patologie, come l’anemia falciforme, dove (per fortuna) una singola modifica funziona per tutti i pazienti. Ma questo lascia circa 400 milioni di persone affette da altre 7.000 malattie ereditarie senza molte speranze di vedere corretto il proprio DNA, secondo le stime di Urnov nel suo editoriale.
Poi, lo scorso maggio, è arrivata la drammatica dimostrazione del primo trattamento di editing genetico completamente “personalizzato”. Un team di Filadelfia, assistito da Urnov e altri, è riuscito a correggere il DNA di un bambino, di nome KJ Muldoon, che presentava una mutazione del tutto unica che causava una malattia metabolica. Sebbene non fosse mirato alla PKU, il progetto ha dimostrato che l’editing genetico potrebbe teoricamente correggere alcune malattie ereditarie “su richiesta”.
Ha anche messo in evidenza un grosso problema. Il trattamento di un solo bambino ha richiesto un team numeroso e milioni di dollari in termini di tempo, impegno e materiali, il tutto per creare un farmaco che non sarebbe mai stato utilizzato di nuovo.
Questo è esattamente il tipo di situazione che i nuovi studi “ombrello” dovrebbero affrontare. Kiran Musunuru, che ha co-guidato il team dell’Università della Pennsylvania, afferma di essere in trattativa con la FDA per avviare quest’anno uno studio su editor genetici personalizzati incentrato sulle malattie del tipo di cui soffriva il piccolo KJ, chiamate disturbi del ciclo dell’urea. Ogni volta che si presenta un nuovo paziente, dice, cercheranno di mettere insieme rapidamente una variante del loro farmaco di editing genetico che sia in grado di risolvere il particolare problema genetico di quel bambino.
Musunuru, che non è coinvolto con Aurora, non ritiene che i piani dell’azienda per la PKU possano essere considerati editor completamente personalizzati. “Questi sforzi aziendali sulla PKU non hanno nulla a che vedere con il piccolo KJ”, afferma. Dice che il suo centro continua a concentrarsi su mutazioni dell’ e “così rare che non vediamo alcuno scenario in cui un’azienda di editing genetico a scopo di lucro possa trovare quell’indicazione commercialmente valida”.
Invece, secondo Musunuru, ciò che sta accadendo nella PKU è che i ricercatori hanno capito di poter riunire “un gruppo” delle mutazioni più frequenti “in un gruppo di pazienti sufficientemente ampio da rendere commercialmente redditizia una terapia PKU di piattaforma”.
Sebbene ciò escluderebbe comunque molti pazienti con errori genetici estremamente rari, Musunuru afferma che qualsiasi trattamento di editing genetico rappresenterebbe comunque “un grande miglioramento rispetto allo status quo, che è pari a zero terapie genetiche per la PKU”.
