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    Ringiovanire il sistema immunitario si può

    Rigenerare le cellule ormai logore sembra essere una strada percorribile. Contro il Covid, e altre malattie

    Jessica Hamzelou

    E’ molto più probabile che il covid-19 uccida chi è anziano. Uno dei motivi è che il sistema immunitario invecchiato lotta per far fronte alle infezioni e riprendersi da esse. Allora perché non provare i farmaci che aiutano l’organismo a tornare giovane? Questa è l’idea audace ora esplorata negli studi clinici in tutto il mondo, che stanno testando farmaci che invertono l’impatto dell’età sul corpo, ringiovaniscono il sistema immunitario ed eliminano le cellule ormai logorate. 

    Alcuni scienziati evitano di usare il termine “anti-invecchiamento” a causa dei possibili fraintendimenti sul loro significato, ma questi farmaci potrebbero potenzialmente aiutare a combattere malattie croniche come potrebbe diventare il covid-19, che anche nei paesi con alti livelli di immunità, continua a fare vittime. A oggi sono state trovate solo poche terapie efficaci , inclusi farmaci antivirali, anticorpali e steroidei, e questi potrebbero non funzionare altrettanto bene contro le varianti future.

    L’età indebolisce il sistema immunitario in molti modi. Le persone anziane hanno maggiori probabilità di morire a causa di infezioni come l’influenza e il sistema immunitario con l’età  tende a non rispondere in modo adeguato ai vaccini. Alcune cellule immunitarie sembrano diventare più deboli e meno in grado di uccidere virus o batteri dannosi. Altre si attivano più facilmente e mantengono livelli più elevati di infiammazione dannosa anche quando non c’è infezione, danneggiando in qualche modo i tessuti del corpo. 

    Si pensa che questo degrado del sistema immunitario si verifichi anche nelle persone più giovani che sono biologicamente anziane, il che significa che hanno organismi che funzionano più come quelli delle persone anziane rispetto ad altri della stessa età. Le condizioni che rendono una persona più vulnerabile al coronavirus, come il diabete e le malattie polmonari e cardiache, sembrano essere legate all’avere un’età biologica più avanzata. Queste persone con un’età biologica superiore al previsto 10 anni prima dell’inizio della pandemia si sono dimostrare più a rischio di decesso in caso di infezione. 

    Janet Lord, che studia l’impatto dell’età sul sistema immunitario all’Università di Birmingham nel Regno Unito, si è concentrata su un tipo di cellula immunitaria che sembra funzionare male nelle persone anziane: i neutrofili. Queste cellule galleggiano nel nostro sangue fino a quando non arriva un’infezione. A quel punto si dirigono verso l’area interessata. Nelle persone anziane, le cellule sembrano virare nella direzione sbagliata e possono causare danni significativi, scavando nei tessuti “come un verme che scava nel terreno”, afferma Lord.

    Il suo team ha lavorato a un modo per correggere questo problema e rendere i neutrofili più efficienti nel prendere di mira le infezioni. Il team ha scoperto che il blocco dell’attività di un enzima che influenza il funzionamento del sistema immunitario sembra riportare i neutrofili a uno stato più giovane in laboratorioÈ interessante notare che Lord ha scoperto che le statine, i farmaci comunemente prescritti per abbassare il colesterolo, potrebbero avere un effetto simile.

    Alcuni anni fa, Lord e i suoi colleghi hanno condotto un limitato studio clinico su una statina in persone di età compresa tra i 68 e i 90 anni ricoverate in ospedale con polmonite. Circa la metà dei volontari ha ricevuto simvastatina una volta al giorno per sette giorni. Gli esami del sangue hanno rivelato che i neutrofili delle persone che assumevano le statine si comportavano in modo molto più simile alle cellule prelevate dai giovani ed erano più efficaci nel prendere di mira le infezioni. E mentre il 20 per cento di coloro che hanno assunto un placebo è morto entro 30 giorni dalla sperimentazione, la percentuale si è fermata al 6 per cento di coloro che hanno assunto la statina.

    L’approccio, se funziona, potrebbe anche essere utile per aiutare i sistemi immunitari più anziani a far fronte alle infezioni da coronavirus. Lord indica le prove dalla Cina che suggeriscono che esiste un legame tra l’uso di statine e la sopravvivenza contro il covid-19. Xiao-Jing Zhang dell’Università di Wuhan e colleghi hanno confrontato i risultati di 13.981 persone ricoverate in ospedale con covid-19 nella provincia di Hubei, 1.219 delle quali stavano assumendo statine. Il team ha scoperto che le persone che assumevano statine avevano meno probabilità di morire e maggiore facilità a riprendersi bene.

    “Molti di noi credono che i benefici per la salute delle statine siano probabilmente più legati all’influenza sul sistema immunitario che all’abbassamento del colesterolo”, afferma Lord. Se è così, c’è speranza che anche le statine possano giovare alle persone con long covid. E’ in corso una sperimentazione clinica in tutto il Regno Unito per scoprire se l’assunzione quotidiana di statine  potrebbe aiutare le persone a riprendersi dal covid-19 e prevenire sintomi duraturi.

    Un’azienda chiamata BioAge Labs è alla ricerca di terapie anti-età che potrebbero curare il covid-19 rallentando o addirittura invertendo il declino del sistema immunitario. “La linea dell’azienda è imparare dalle persone che invecchiano con successo”, afferma la cofondatrice e CEO Kristen Fortney. A tal fine, ha collaborato con biobanche, che archiviano risme di dati biologici su un gruppo di volontari, per trovare indizi nei geni, nelle cellule e nel metabolismo di persone longeve che potrebbero rivelare nuovi bersagli per i farmaci antietà.

    Il farmaco sperimentale di BioAge Labs per il covid-19 blocca un recettore sulle cellule dendritiche, vale a dire quelle cellule ramificate che aiutano a controllare il modo in cui il sistema immunitario risponde a un’infezione, ma sembrano causare forti infiammazioni più avanti nella vita. In uno studio pubblicato a marzo, ai topi è stata somministrata una dose letale del virus che causa il covid-19. Meno del 10 per cento dei topi trattati col farmaco è morto, mentre tutti gli altri sì. Il prodotto è attualmente in fase di sperimentazione su persone anziane ricoverate in ospedale con covid-19 negli Stati Uniti, in Brasile e in Argentina

    Risintonizzazione immunitaria

    Un altro approccio per ringiovanire il sistema immunitario può anche avere il vantaggio aggiuntivo di aiutare a curare il covid. L’obiettivo è un enzima chiamato mTOR, che regola il metabolismo. I farmaci che bloccano questo enzima, come la rapamicina, consentono ai topi e altri animali di vivere più a lungo. “La rapamicina estende sempre la durata della vita in ogni specie in cui è stata testata“, afferma Joan Mannick, cofondatore e CEO di Tornado Therapeutics.

    Nel 2014, quando Mannick lavorava presso l’azienda farmaceutica Novartis, lei e i suoi colleghi hanno dimostrato che un farmaco simile alla rapamicina potrebbe migliorare il modo in cui il sistema immunitario delle persone anziane risponde al vaccino antinfluenzale. Da allora, altri studi hanno scoperto che il farmaco aiuta a prevenire le infezioni del tratto respiratorio nelle persone anziane, malgrado un ulteriore studio non abbia mostrato alcun effetto. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che lo studio ha preso in considerazione i sintomi, che possono essere comuni nelle popolazioni più anziane, invece delle infezioni confermate in laboratorio.

    Mannick ha esplorato gli effetti dei farmaci simili alla rapamicina nel covid-19. Lo studio si è svolto in case di cura che hanno sperimentato focolai della malattia. Per quattro settimane, a metà dei partecipanti è stato somministrato il farmaco, mentre all’altra metà è stato dato un placebo. Tra coloro che hanno ricevuto un placebo, “il 25 per cento ha sviluppato una malattia grave e la metà di loro è morta”, afferma Mannick, che deve ancora pubblicare il lavoro. Nessuno di coloro che ha assunto il farmaco ha sviluppato sintomi del covid-19.

    Fortney spera di estendere l’uso del suo farmaco oltre il covid-19; un sistema immunitario ringiovanito potrebbe teoricamente respingere molte altre infezioni virali e batteriche. Il suo collega Stanley Perlman, un esperto di coronavirus dell’Università dell’Iowa che è stato coautore della ricerca sul farmaco covid di BioAge nei topi, ha in mente future pandemie. “La prossima volta che ci sarà un altro coronavirus nel 2030, forse tutte queste informazioni saranno molto utili”, dice.

    Lo sviluppo della geroscienza

    Il sistema immunitario non è l’unico bersaglio dei farmaci antietà. Alcuni mirano a ripulire le cellule invecchiate. La maggior parte delle cellule del nostro corpo si divide fino a un certo punto. Una volta raggiunto questo limite, dovrebbero morire ed essere spazzate via dal sistema immunitario. Ma non è sempre così: alcune cellule rimangono. Queste cellule non si dividono più e alcune sfornano una miscela tossica di sostanze chimiche che innescano un’infiammazione dannosa nell’area circostante e oltre

    Le cellule che agiscono in questo modo sono definite “senescenti” e si accumulano attraverso i nostri organi con l’età. La loro presenza è stata collegata a un numero sempre crescente di malattie legate all’età, tra cui diabete, cardiopatie, osteoporosi, cataratta, Alzheimer. Inoltre, sembrano svolgere un ruolo importante nelle infezioni da coronavirus.

    In una ricerca ancora da pubblicare, James Kirkland, che studia l’invecchiamento e la senescenza cellulare presso la Mayo Clinic di Rochester, nel Minnesota, afferma di avere prove che il coronavirus infetta più rapidamente le cellule senescenti rispetto alle altre cellule. La sua ricerca ipotizza anche che le cellule senescenti rilasciano sostanze chimiche che fanno assorbire il virus anche alle cellule vicine non senescenti.

    Infine, sembrano rappresentare un terreno fertile per nuove varianti di virus. “Esistono prove emergenti che le cellule senescenti infettate dal coronavirus possono mutare quel virus”, afferma Kirkland. Come ulteriore preoccupazione, il coronavirus può rendere senescenti le cellule sane. Studi su topi e criceti indicano chei composti che uccidono le cellule senescenti possono combattere i sintomi del covid-19 e aumentare le possibilità di sopravvivenza.

    Ora, Kirkland e i suoi colleghi stanno studiando se i farmaci che uccidono le cellule senescenti, noti come senolitici, possono aiutare le persone con covid-19. Il suo team sta sperimentando i farmaci su persone con covid-19 in tre diversi contesti: a casa, negli ospedali e nelle case di cura. Il farmaco utilizzato dal team è essenzialmente un estratto vegetale, prelevato da un tipo di albero della gomma che cresce in Cina, afferma Kirkland. Il composto, la fisetina, si trova anche nelle fragole e nei cetrioli. “Consiglierei vivamente alle persone di non assumere questi farmaci al di fuori del contesto di studi clinici attentamente controllati”, afferma. “Non ne conosciamo gli aspetti negativi”.

    Anche se i farmaci senolitici non agiscono specificamente sul sistema immunitario, i ricercatori ritengono che riportino le cellule immunitarie a uno stato più giovane. Negli ultimi dieci anni circa, i ricercatori si sono resi conto che, sebbene ci siano molti meccanismi di invecchiamento, sembrano tutti essere collegati e che prendere di mira uno può avere benefici per gli altri. “Penso che il futuro combinerà diversi interventi di geroscienza con interventi specifici per la malattia“, afferma Kirkland. “Questo tipo di interventi potrebbe combinarsi con quelli esistenti per aumentare le possibilità di recupero”.

    Il covid-19 è un primo obiettivo importante, affermano gli scienziati. I casi sono più che raddoppiati negli Stati Uniti nell’ultimo mese a causa dell’aumento della variante omicron e, al 13 maggio, i dati settimanali sono incrementati del 29 per cento rispetto alla settimana precedente. Oltre 18.000 persone negli Stati Uniti sono attualmente ricoverate in ospedale con il covid-19. “È incredibile quanto velocemente il virus muti”, afferma Kirkland. “Sarà molto difficile usare il vaccino tradizionale e gli approcci antivirali per stare al passo con le nuove varianti. Sono molto preoccupato”.

    Immagine: Ms Tech / Getty

    (rp)

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