L’anno scorso, Verve Therapeutics ha avviato la prima sperimentazione sull’uomo di un trattamento CRISPR che potrebbe portare benefici alla maggior parte delle persone, un segnale che indica che l’editing genico forse è essere pronto a diventare mainstream.
Il CRISPR per il colesterolo alto è una delle 10 tecnologie emergenti del MIT Technology Review per il 2023. Scopri il resto dell’elenco qui.
Ormai conosciamo le basi per una vita sana. Una dieta equilibrata, l’esercizio fisico regolare e la riduzione dello stress possono aiutarci a evitare le malattie cardiache, il più grande killer del mondo. Ma cosa succederebbe se anche voi poteste fare un vaccino, non un tipico vaccino, ma un’iniezione che altererebbe il vostro DNA per fornirvi una protezione a vita?
Secondo i ricercatori, questa visione non è lontana. I progressi nell’editing genico, e in particolare la tecnologia CRISPR, potrebbero presto renderlo possibile. All’inizio, la tecnologia CRISPR veniva utilizzata per effettuare semplicemente tagli nel DNA. Oggi viene sperimentato come metodo per modificare il codice genetico esistente, anche inserendo pezzi di DNA completamente nuovi o eventualmente interi geni nel genoma di una persona.
Queste nuove tecniche significano che CRISPR potrebbe potenzialmente aiutare a trattare molte altre condizioni, non tutte genetiche. Nel luglio 2022, ad esempio, Verve Therapeutics ha avviato una sperimentazione di una terapia basata su CRISPR che altera il codice genetico per ridurre in modo permanente i livelli di colesterolo.
Il primo beneficiario, un volontario della Nuova Zelanda, ha un rischio ereditario di colesterolo alto e soffre già di malattie cardiache. Ma Kiran Musunuru, co-fondatore e senior scientific advisor di Verve, ritiene che l’approccio potrebbe aiutare quasi tutti.
Il trattamento agisce disattivando in modo permanente un gene che codifica una proteina chiamata PCSK9, che sembra svolgere un ruolo nel mantenimento dei livelli di colesterolo nel sangue.
“Anche se si parte da un livello di colesterolo normale e si disattiva la PCSK9, abbassando ulteriormente i livelli di colesterolo, si riduce il rischio di infarto”, spiega Musunuru. “È una strategia generale che funziona per chiunque nella popolazione”.
L’evoluzione di CRISPR
Mentre le innovazioni sono ancora in fase di sperimentazione in laboratorio e su animali da ricerca, i trattamenti CRISPR sono già stati sperimentati sull’uomo. Si tratta di un risultato sbalorditivo se si considera che la tecnologia è stata utilizzata per la prima volta per modificare il genoma delle cellule circa 10 anni fa. “È stato un viaggio piuttosto rapido verso la sperimentazione clinica”, afferma Alexis Komor dell’Università della California, San Diego, che ha sviluppato alcune delle forme più recenti di editing genico CRISPR.
I trattamenti di editing genico funzionano modificando direttamente il DNA di un genoma. La prima generazione della tecnologia CRISPR effettua essenzialmente dei tagli nel DNA. Le cellule riparano questi tagli e questo processo di solito impedisce a una mutazione genetica dannosa di avere effetto.
Le nuove forme di CRISPR funzionano in modi leggermente diversi. Prendiamo il base editing, che alcuni chiamano “CRISPR 2.0”. Questa tecnica si rivolge agli elementi fondamentali del DNA, le cosiddette basi.
Le basi del DNA sono quattro, invece di tagliare il DNA, il macchinario CRISPR 2.0 può convertire una base in un’altra. L’editing delle basi può scambiare una C con una T o una A con una G. “Non agisce più come una forbice, ma più come una matita e una gomma”, dice Musunuru.
In teoria, l’editing delle basi dovrebbe essere più sicuro della forma originale di editing genetico CRISPR. Poiché il DNA non viene tagliato, ci sono meno possibilità che venga accidentalmente eliminato un gene importante o che il DNA si ricomponga nel modo sbagliato.
Il trattamento di Verve per la riduzione del colesterolo utilizza l’editing di base, così come molte altre terapie sperimentali. Un’azienda chiamata Beam Therapeutics, ad esempio, sta utilizzando questo approccio per creare potenziali trattamenti per la malattia falciforme e altri disturbi.
E poi c’è il prime editing, o “CRISPR 3.0”. Questa tecnica consente agli scienziati di sostituire pezzi di DNA o di inserire nuovi pezzi di codice genetico. Esiste solo da pochi anni ed è ancora in fase di sperimentazione sugli animali da laboratorio. Ma il suo potenziale è enorme.
Questo perché l’editing primario amplia notevolmente le opzioni. Il “CRISPR 1.0” e l’editing delle basi sono in qualche modo limitati: si possono usare solo in situazioni in cui è utile tagliare il DNA o cambiare una singola lettera. Il prime editing potrebbe consentire agli scienziati di inserire geni completamente nuovi nel genoma di una persona.
Questo aprirebbe la strada a molti altri disturbi genetici come potenziali bersagli. Se si vuole correggere una mutazione specifica che non è alla portata dell’editing delle basi, “l’editing primario è l’unica opzione”, dice Musunuru.
Se funziona, potrebbe essere rivoluzionario. Un centinaio di persone affette da un disturbo potrebbero avere tutti i tipi di influenze genetiche che le hanno rese vulnerabili. Ma l’inserimento di un gene correttivo potrebbe potenzialmente curarle tutte, dice Musunuru. “Se si riesce a inserire una nuova copia funzionante del gene, potrebbe non essere importante la mutazione che si ha”, dice Musunuru. “Si inserisce una copia funzionante e questo è sufficiente”.
Insieme, queste nuove forme di CRISPR potrebbero ampliare notevolmente la portata dei trattamenti di editing genico, rendendoli potenzialmente disponibili per molte più persone e per una gamma molto più ampia di disturbi. Le malattie target non devono nemmeno essere causate da mutazioni genetiche. Infatti, anche alcuni dei vecchi approcci CRISPR potrebbero essere utilizzati per colpire malattie che non sono necessariamente il risultato di un gene difettoso. Secondo Musnuru, il trattamento di Verve per abbassare in modo permanente il colesterolo è un primo esempio di trattamento CRISPR di cui potrebbe beneficiare la maggior parte degli adulti.
Vaccinazioni genetiche
L’approccio di Verve prevede lo scambio di una lettera base nel gene che codifica la proteina PCSK9. In questo modo si disattiva il gene e si produce una quantità molto minore di proteina. Poiché la proteina PCSK9 svolge un ruolo importante nel mantenimento dei livelli di colesterolo LDL, il tipo di colesterolo associato all’ostruzione delle arterie, anche i livelli di colesterolo diminuiscono.
Negli esperimenti, quando a topi e scimmie è stato somministrato il trattamento, i loro livelli di colesterolo nel sangue sono scesi di circa il 60-70% nel giro di pochi giorni, dice Musunuru. “E una volta abbassato, rimane basso”, aggiunge. L’azienda prevede che la prima sperimentazione clinica sull’uomo durerà alcuni anni. Se la sperimentazione avrà successo, l’azienda proseguirà con studi più ampi. Il trattamento dovrà essere approvato dalla Food and Drug Administration statunitense prima di poter essere prescritto dai medici negli Stati Uniti. “Ci vorrà un po’ di tempo prima che i trattamenti CRISPR siano effettivamente approvati per l’uso”, afferma Musunuru.
In futuro, però, potremmo utilizzare lo stesso approccio per proteggere le persone dall’ipertensione e dal diabete.
Komor dell’UC di San Diego sostiene che un trattamento basato su CRISPR per prevenire l’Alzheimer potrebbe anche essere auspicabile. Ma avverte che l’editing del genoma di persone sane è eticamente ambiguo e potrebbe essere un azzardo inutile per persone che stanno bene. “Se mi venisse data l’opportunità di modificare le cellule del mio fegato per ridurre il colesterolo in futuro, probabilmente direi di no”, dice. “Voglio mantenere il mio genoma così com’è, a meno che non ci sia un problema”.
Qualsiasi nuovo trattamento deve essere sicuro almeno quanto quelli già disponibili, afferma Tania Bubela, che studia le implicazioni legali ed etiche delle nuove tecnologie presso la Simon Fraser University di Burnaby, nella British Columbia. Molti farmaci hanno effetti collaterali. “La differenza è che con un farmaco si può cambiare la terapia”, dice Bubela. “Con una terapia genica, non vedo come si possa fare”.
Il prezzo e la sicurezza di qualsiasi trattamento di editing genico determineranno se potrà davvero aiutare le masse, afferma Bubela: “Trovo difficile credere che una terapia basata sui geni come la CRISPR sarà mai più sicura o più conveniente di una semplice pillola per il colesterolo”. Ma ammette che questi trattamenti potrebbero diventare più economici e che l’approccio “one-shot” potrebbe interessare alcuni.
C’è una buona ragione per cui le prime sperimentazioni di CRISPR si sono concentrate su persone affette da patologie rare che hanno poche opzioni, dice Komor: “Sono le persone più bisognose”. Sebbene l’allargamento delle applicazioni di CRISPR sia entusiasmante, “abbiamo l’obbligo etico di aiutare queste persone prima di aiutare le masse in generale”.
