Un cuore animale geneticamente modificato è stato trapiantato in un paziente in fin di vita. Dopo l’iniziale successo, un virus dell’animale sembra aver provocato il decesso
Antonio Regalado
Secondo il team di specialisti che ha effettuato il trapianto all’inizio di quest’anno, il cuore di maiale era portatore di un virus suino che potrebbe aver contribuito all’esito fatale. David Bennett Sr, era in condizioni disperate a gennaio quando ha ricevuto un cuore di maiale geneticamente modificato in un pionieristico xenotrapianto che è stato salutato come un successo, come in effetti è stato nelle prime settimane.
Pochi giorni dopo che il suo cuore era stato sostituito con quello di un maiale, Bennett era seduto sul letto. Il suo nuovo cuore batteva in modo fantastico, secondo il chirurgo del trapianto, Bartley Griffith della University of Maryland School of Medicine. Ma circa 40 giorni dopo Bennett, che aveva 57 anni, ha iniziato ad aggravarsi. Dopo due mesi è morto. In una dichiarazione rilasciata dall’università a marzo, un portavoce ha affermato che “non è stata identificata alcuna causa evidente” e che si attendeva un rapporto completo.
Ora “MIT Technology Review” ha appreso che il cuore di Bennett è stato colpito dal citomegalovirus suino, un’infezione prevenibile collegata a effetti devastanti sui trapianti. La presenza del virus del maiale e i tentativi di sconfiggerlo sono stati descritti da Griffith durante un webinar trasmesso in streaming online dall’American Society of Transplantation il 20 aprile. Secondo gli specialisti, l’infezione potrebbe essere il motivo per cui il cuore ha ceduto.
L’intervento nel Maryland è stato un importante test di xenotrapianto, il processo di spostamento dei tessuti tra le specie. Ma poiché i maiali speciali allevati per fornire organi dovrebbero essere privi di virus, l’errore sembra decisamente imperdonabile. L’azienda di biotecnologie che ha allevato e ingegnerizzato i maiali, Revivicor, ha rifiutato di commentare e non ha rilasciato dichiarazioni pubbliche sul virus. “Quel maiale non doveva avere patologie”, afferma Mike Curtis, CEO di eGenesis, un’azienda concorrente che alleva anche maiali per trapianti di organi
Un maiale con 10 geni modificati
La scoperta del virus del maiale nel cuore di Bennett non è necessariamente una cattiva notizia per le prospettive del nuovo settore in quanto potrebbe significare che uno xenotrapianto di cuore privo di virus potrebbe durare molto più a lungo. Alcuni chirurghi pensano che gli ultimi organi geneticamente modificati potrebbero in teoria continuare a battere per anni e procedure più rigorose dovrebbero essere in grado di eliminare il virus.
Il più grande ostacolo ai trapianti di organi animali è il sistema immunitario umano, che attacca ferocemente le cellule estranee in un processo chiamato rigetto. Per evitarlo, le aziende hanno progettato maiali, rimuovendo alcuni geni e aggiungendone altri, per dare ai loro tessuti un profilo invisibile che si nasconda dagli attacchi immunitari. La versione utilizzata nel Maryland proveniva da un maiale con 10 modificazioni genetiche sviluppate da Revivicor, una sussidiaria di United Therapeutics.
A seguito di promettenti test degli organi di maiale nei babbuini, tre team di medici statunitensi hanno avviato i primi studi sull’uomo a partire dalla fine del 2021. I chirurghi della New York University e dell’Università dell’Alabama hanno trapiantato ciascuno reni di maiale a persone con morte cerebrale, ma l’Università del Maryland è andata a un passo avanti quando Griffith ha cucito un cuore di maiale nel petto di Bennett all’inizio di gennaio.
Il trasferimento dei virus dei suini all’uomo ha creato diverse preoccupazioni: alcuni temono che lo xenotrapianto possa scatenare una pandemia se un virus si adattasse all’interno del corpo di un paziente e poi si diffondesse a medici e infermieri. Il rischio richiede un monitoraggio permanente dei pazienti.
Tuttavia, il tipo specifico di virus trovato nel cuore del donatore di Bennett non è ritenuto in grado di infettare le cellule umane, afferma Jay Fishman, specialista in infezioni da trapianto del Massachusetts General Hospital. A suo parere, “non esiste alcun rischio reale per gli esseri umani di una diffusione ulteriore”.
Il problema è che il citomegalovirus suino è legato a reazioni che possono danneggiare l’organo e il paziente, con risultati catastrofici. Due anni fa, per esempio, ricercatori tedeschi hanno riferito che i cuori di maiale trapiantati nei babbuini duravano solo un paio di settimane se il virus era presente, mentre gli organi liberi dall’infezione potevano sopravvivere per più di sei mesi.
Questi ricercatori hanno affermato di aver trovato livelli di virus “sorprendentemente alti” nei cuori di maiale rimossi dai babbuini. La loro idea è che il virus sia destabilizzante non solo perché il sistema immunitario dei babbuini è stato soppresso con i farmaci, ma anche perché il sistema immunitario dei maiali non è predisposto per sotto controllo il virus. “Sembra molto probabile”, hanno detto, “che lo stesso possa accadere negli esseri umani”.
Joachim Denner dell’Istituto di Virologia della Free University di Berlino, che ha condotto lo studio, afferma che la soluzione al problema è un test più accurato. Il team statunitense sembra aver testato il muso del maiale per stabilire la presenza del virus, ma spesso è in agguato più in profondità nei tessuti.
“È un virus latente e difficile da rilevare”, afferma Denner. “Ma con i giusti approfondimenti può essere rimosso facilmente dalle popolazioni di suini”. A suo parere, l’esperimento è stato un “grande successo”. Per esempio, il primo trapianto di cuore da uomo a uomo, nel 1967, è durato solo 18 giorni e, due anni dopo, uno in Germania è durato solo 27 ore. Denner dice che la morte di Bennett non può essere attribuita solo al virus. “Questo paziente era molto, molto, molto malato”, dice. “Forse il virus ha contribuito, ma non è stato l’unico motivo”.
La causa di morte?
Stabilire perché è avvenuto il decesso è importante, perché se il cuore di Bennett ha fallito a causa del rigetto immunitario, i ricercatori potrebbero dover cominciare tutto daccapo. Invece, ora si prevede che aziende come United Therapeutics ed eGenesis, o accademici che lavorano con loro, avvieranno studi clinici sui loro organi di maiale entro un anno o due.
A Bennett è stato offerto un cuore di maiale dopo che Griffith ha chiesto alla Food and Drug Administration degli Stati Uniti un permesso speciale per provare un organo animale in un trapianto una tantum. Era considerato un buon candidato per l’audace tentativo perché era prossimo alla morte per insufficienza cardiaca e non era idoneo per un cuore umano a causa di una storia di mancato rispetto delle avvertenze mediche.
Il 31 dicembre 2021, la FDA ha inviato a Griffith un’e-mail dicendo che avrebbe potuto procedere a curare Bennett per “insufficienza cardiaca irreversibile” se il paziente e le autorità in campo etico fossero stati d’accordo. Le condizioni di Bennett sono rimaste fragili per tutto il tempo. Tuttavia, dopo l’operazione, il suo nuovo cuore di maiale sembrava “super normale”, secondo Griffith. Anche una biopsia eseguita il giorno 34 non ha mostrato segni del temuto attacco immunitario.
Per tenere sotto controllo la salute del cuore del maiale, ha detto Griffith, il team controllava costantemente il paziente con una serie di esami del sangue all’avanguardia. Hanno usato un sequenziatore del DNA per scansionare il suo sangue alla ricerca di frammenti galleggianti di geni di maiale: qualsiasi aumento sarebbe stato un segno che le cellule del cuore stavano morendo.
Un nuovo test, sviluppato da un’azienda chiamata Karius, 20 giorni dopo il suo intervento chirurgico, aveva per la prima volta mostrato “un piccolo punto debole, indicando la presenza di citomegalovirus suino, secondo Griffith. Ma i livelli erano così bassi che il team pensava che il risultato potesse essere errato, ha detto Griffith, soprattutto perché era stato garantito che i maiali non erano portatori di virus.
I medici hanno dovuto affrontare un altro problema: l’esecuzione dello speciale esame del sangue richiedeva circa 10 giorni. Quindi non potevano ancora sapere che all’interno del nuovo cuore di Bennett, il virus del maiale stava iniziando a moltiplicarsi rapidamente e dando il via a quella che Griffith ora crede fosse una possibile “esplosione di citochine”: una tempesta di molecole del sistema immunitario.
Anche senza test aggiornatissimi, intorno al giorno 43 dell’esperimento è emerso un problema serio. Quel giorno, Bennett si è svegliato con la febbre alta con il respiro affannato. I medici hanno quindi affrontato il classico problema nella medicina dei trapianti: come combattere le infezioni mantenendo comunque sotto controllo il sistema immunitario del paziente.
Ma, secondo Griffith, avevano un doppio svantaggio: non solo dovevano ancora indovinare la vera portata dell’infezione, ma nessuno aveva mai curato un essere umano per questo particolare virus del maiale.
Hanno deciso di somministrare a Bennett un farmaco di ultima istanza chiamato cidofovir, a volte usato nei pazienti con AIDS. E poiché il suo sistema immunitario era così debole, gli hanno anche somministrato immunoglobuline per via endovenosa, anticorpi raccolti da donatori di sangue. Bennett è sembrato migliorare nelle successive 24 ore, ma il sollievo non è durato a lungo. Una settimana dopo, Bennett era allo stremo.
Ora Griffith si chiede se Bennett sia stato colpito dalla stessa sindrome precedentemente vista nei babbuini che hanno ricevuto cuori di maiale infetti. In qualche modo, il virus innesca una risposta infiammatoria più ampia, causando gonfiore e altri effetti. Tuttavia, è troppo presto per dire con certezza perché Bennett è morto e i ricercatori stanno ancora vagliando indizi complessi e contraddittori. I medici temono anche di aver commesso un errore somministrandogli anticorpi umani, cosa che hanno fatto due volte. Test successivi hanno dimostrato che quegli emoderivati contenevano alcuni anticorpi anti-maiale e avrebbero potuto danneggiare l’organo.
Griffith ha detto che una biopsia del cuore di maiale di Bennett alla fine dell’esperimento non ha mostrato segni rivelatori di un rigetto da parte del sistema immunitario. Invece, il modello di danno – che era insolitamente “blando”, secondo Griffith – era simile a quello visto nei babbuini tedeschi. Durante la sua presentazione, Griffith ha dipinto un quadro di come la sindrome virale potrebbe aver causato il fallimento del cuore, iniziando con quell’inaspettato “picco” nel risultato di un test, con effetti infiammatori a cascata.
“Personalmente sospetto che abbia sviluppato una perdita capillare in risposta alla infiammazione, che ha provocato un edema, che si è poi trasformato in tessuto fibrotico con relativa insufficienza cardiaca diastolica grave e irreversibile”, ha detto Griffith. I ricercatori coinvolti hanno affermato che il tentativo ha portato in ogni caso a scoperte importanti . In una dichiarazione rilasciata dall’università a marzo, il figlio di Bennett ha condiviso questi sentimenti.
Tuttavia, si deve raccogliere la lezione ricevuta”, afferma Arthur Caplan, bioeticista della New York University. Se i medici non possono prevenire o controllare l’infezione, “allora tali esperimenti sono difficili da giustificare“. Caplan dice di avere dubbi sul fatto che la procedura rischiosa fosse appropriata, dal momento che Bennett non era nelle condizioni di acconsentire o porre fine alla sua partecipazione in modo chiaro.
Durante il webinar, Griffith ha ricordato le parole di Bennett mentre si avvicinava alla sala operatoria: ‘Sei sicuro che non possa avere un cuore umano?'”.
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(rp)