I risultati tanto attesi della sperimentazione del 2017 suggeriscono che questo approccio può ridurre il rischio di malattie mitocondriali, ma non tutti sono convinti.
Otto bambini sono nati nel Regno Unito grazie a una tecnologia che utilizza il DNA di tre persone: i due genitori biologici più una terza persona che fornisce DNA mitocondriale sano. I bambini sono nati da madri portatrici di geni responsabili di malattie mitocondriali e a rischio di trasmettere gravi disturbi. Gli otto bambini sono sani, affermano i ricercatori che hanno condotto la sperimentazione.
“Le malattie mitocondriali possono avere un impatto devastante sulle famiglie”, ha dichiarato in un comunicato Doug Turnbull dell’Università di Newcastle, uno dei ricercatori che hanno condotto lo studio. “La notizia di oggi offre una nuova speranza a molte altre donne a rischio di trasmettere questa malattia, che ora hanno la possibilità di avere figli che cresceranno senza questa terribile malattia”.
Lo studio, che utilizza una tecnologia chiamata donazione mitocondriale, è stato descritto come un “tour de force” e “un risultato straordinario” da altri esperti del settore. Nell’approccio del team, gli ovuli delle pazienti vengono fecondati con lo sperma e i nuclei contenenti il DNA di queste cellule vengono trasferiti in ovuli fecondati donati a cui è stato rimosso il nucleo. I nuovi embrioni contengono il DNA dei genitori intenzionali insieme a una piccola frazione di DNA mitocondriale del donatore, che galleggia nel citoplasma degli embrioni.
“Il concetto di [donazione mitocondriale] ha suscitato molti commenti e, occasionalmente, preoccupazione e ansia”, ha dichiarato Stuart Lavery, consulente in medicina riproduttiva presso l’University College Hospitals NHS Foundation Trust. “Il team di Newcastle ha dimostrato che può essere utilizzato in modo clinicamente efficace ed eticamente accettabile per prevenire malattie e sofferenze”.
Non tutti considerano la sperimentazione un successo clamoroso. Mentre cinque dei bambini sono nati “senza problemi di salute”, uno ha sviluppato febbre e un’infezione del tratto urinario e un altro ha avuto spasmi muscolari. Un terzo è stato curato per un ritmo cardiaco anomalo. Tre dei bambini sono nati con un basso livello proprio delle mutazioni del DNA mitocondriale che il trattamento era stato progettato per prevenire.
Heidi Mertes, esperta di etica medica all’Università di Gand, si dice “moderatamente ottimista”. “Sono felice che abbia funzionato”, afferma. “Ma allo stesso tempo è preoccupante… è un invito alla cautela e alla prudenza”.
Pavlo Mazur, un ex embriologo che ha utilizzato un approccio simile nella concezione di 15 bambini in Ucraina, ritiene che sperimentazioni come questa dovrebbero essere sospese fino a quando i ricercatori non avranno capito cosa sta succedendo. Altri ritengono che i ricercatori dovrebbero studiare la tecnica su persone che non presentano mutazioni mitocondriali, per ridurre il rischio di trasmettere ai bambini mutazioni che causano malattie.
Un lungo attesa
La notizia delle nascite era attesa da tempo dai ricercatori del settore. La donazione mitocondriale è stata legalizzata per la prima volta nel Regno Unito nel 2015. Due anni dopo, l’Autorità per la Fertilità Umana e l’Embrionologia (HFEA), che regola i trattamenti e la ricerca sulla fertilità nel Regno Unito, ha concesso a una clinica per la fertilità di Newcastle la licenza esclusiva per eseguire la procedura. Il Newcastle Fertility Centre at Life ha avviato una sperimentazione sulla donazione mitocondriale nel 2017 con l’obiettivo di trattare 25 donne all’anno.
Sono passati otto anni da allora. Da allora, il team di Newcastle ha mantenuto il massimo riserbo sulla sperimentazione, nonostante altri team in altre parti del mondo abbiano utilizzato la donazione mitocondriale per aiutare le persone a ottenere una gravidanza. Nel 2016, un medico di New York ha utilizzato un tipo di donazione mitocondriale per aiutare una coppia giordana a concepire in Messico. La donazione mitocondriale è stata sperimentata anche da team in Ucraina e Grecia.
Ma essendo l’unico studio supervisionato dall’HFEA, quello del team di Newcastle è stato considerato da molti il più “ufficiale”. I ricercatori erano ansiosi di sapere come stavano andando i lavori, date le potenziali implicazioni per i ricercatori di altre parti del mondo (la donazione mitocondriale è stata ufficialmente legalizzata in Australia nel 2022). “Sono molto felice che [i risultati] siano finalmente stati resi noti”, afferma Dagan Wells, biologo riproduttivo dell’Università di Oxford che ha lavorato alla sperimentazione in Grecia. “Sarebbe stato bello avere qualche informazione in più durante il percorso”.
Alla clinica di Newcastle, ogni paziente deve ottenere l’approvazione dell’HFEA per poter beneficiare della donazione mitocondriale. Da quando la sperimentazione è stata avviata nel 2017, 39 pazienti hanno ottenuto questa approvazione. Venticinque di loro sono state sottoposte a stimolazione ormonale per rilasciare più ovuli che potessero essere congelati e conservati.
Diciannove di queste donne hanno poi ricevuto la donazione mitocondriale. Finora, sette di loro hanno partorito (una ha avuto due gemelli) e un’altra è ancora incinta. Il bambino più grande ha due anni. I risultati sono stati pubblicati oggi sul New England Journal of Medicine.
“Come genitori, tutto ciò che abbiamo sempre desiderato era dare a nostro figlio un inizio di vita sano”, ha dichiarato in un comunicato una delle madri, che ha preferito rimanere anonima. “La fecondazione in vitro con donazione mitocondriale ha reso possibile tutto questo. Dopo anni di incertezza, questo trattamento ci ha dato speranza e poi ci ha dato il nostro bambino… La scienza ci ha dato una possibilità”.
Alla nascita di ogni bambino, il team ha raccolto un campione di sangue e urina per esaminare il DNA mitocondriale del bambino. Hanno scoperto che i livelli di DNA mutato erano molto più bassi di quanto si sarebbero aspettati senza la donazione mitocondriale. Tre delle madri erano “omoplasmatiche”, ovvero il 100% del loro DNA mitocondriale era portatore della mutazione. Tuttavia, gli esami del sangue hanno dimostrato che nei quattro bambini delle donne (compresi i gemelli), il 5% o meno del DNA mitocondriale presentava la mutazione, il che suggerisce che non svilupperanno la malattia.
Un risultato misto
I ricercatori considerano questo risultato positivo. “I bambini che altrimenti avrebbero ereditato livelli molto elevati ora ereditano livelli ridotti dal 77% al 100%”, mi ha detto durante una conferenza stampa la coautrice Mary Herbert, professore di biologia riproduttiva alla Newcastle University e alla Monash University.
Tuttavia, tre degli otto bambini presentavano sintomi di salute. A sette mesi, a uno è stata diagnosticata una forma rara di epilessia, che sembrava risolversi nei tre mesi successivi. Un altro bambino ha sviluppato un’infezione del tratto urinario.
Un terzo bambino ha sviluppato un ittero “prolungato”, alti livelli di grassi nel sangue e un ritmo cardiaco alterato che ha richiesto un trattamento. Il bambino sembrava essersi ripreso a 18 mesi e i medici ritengono che i sintomi non fossero correlati alle mutazioni mitocondriali, ma i membri del team ammettono di non poterlo affermare con certezza. Data la piccola dimensione del campione, è difficile fare confronti con bambini concepiti in altri modi.
Inoltre, riconoscono che in alcuni bambini si sta verificando un fenomeno chiamato “inversione”. In teoria, i bambini non dovrebbero ereditare il DNA mitocondriale “cattivo” dalle loro madri. Ma tre di loro lo hanno fatto. I livelli di DNA mitocondriale “cattivo” nel sangue dei bambini variavano tra il 5% e il 16%. Erano più alti nelle urine dei bambini, con il valore più alto pari al 20%.
I ricercatori non sanno perché questo accada. Quando un embriologo estrae il nucleo di un ovulo fecondato, inevitabilmente viene trascinato con sé un po’ di citoplasma contenente mitocondri. Ma il team non ha riscontrato alcun legame tra la quantità di citoplasma trasferito e il livello di mitocondri “cattivi”. “Continuiamo a indagare sulla questione”, ha affermato Herbert.
“Finché non capiranno cosa sta succedendo, continuerò a essere preoccupato”, ha affermato Mertes.
Secondo gli esperti contattati dal MIT Technology Review, livelli così bassi non dovrebbero causare malattie mitocondriali. Tuttavia, alcuni temono che la percentuale di DNA mutato possa essere più elevata in diversi tessuti, come il cervello o i muscoli, o che i livelli possano variare con l’età. “Non si può mai sapere in quali tessuti si manifesterà [l’inversione]”, afferma Mazur, che ha osservato il fenomeno in bambini nati da donazione mitocondriale a genitori che non presentavano mutazioni mitocondriali. “È caotico”.
Il team di Newcastle afferma di non aver esaminato altri tessuti, perché lo studio è stato progettato per essere non invasivo.
C’è stato almeno un caso in cui livelli simili di mitocondri “cattivi” hanno causato sintomi, afferma Joanna Poulton, genetista mitocondriale dell’Università di Oxford. Ritiene improbabile che i bambini coinvolti nella sperimentazione sviluppino sintomi, ma aggiunge che “è un po’ preoccupante”.
L’età dell’inversione
Nessuno sa esattamente quando avviene questa inversione. Ma Wells e i suoi colleghi hanno qualche idea. Nel loro studio condotto in Grecia, hanno esaminato il DNA mitocondriale degli embrioni e lo hanno controllato nuovamente durante la gravidanza e dopo la nascita. La sperimentazione era stata progettata per studiare l’impatto della donazione mitocondriale sull’infertilità: nessuno dei genitori coinvolti era portatore di geni responsabili di malattie mitocondriali.
Il team ha osservato l’inversione mitocondriale in due dei sette bambini nati nell’ambito dello studio, afferma Wells. Se si mettono insieme i due set di risultati, la donazione mitocondriale “sembra avere questa possibilità di inversione in circa un terzo dei bambini”, dice.
Nel suo studio, l’inversione sembrava verificarsi nelle prime fasi dello sviluppo degli embrioni, afferma Wells. Gli embrioni di cinque giorni “sembrano perfetti”, ma le mutazioni mitocondriali iniziano a manifestarsi nei test effettuati intorno alla 15ª settimana di gravidanza, afferma. Dopo tale momento, i livelli sembrano essere relativamente stabili. I ricercatori di Newcastle affermano che monitoreranno i bambini fino all’età di cinque anni.
Le persone che si iscriveranno alle future sperimentazioni potrebbero optare per l’amniocentesi, che prevede il prelievo di sangue dal sacco amniotico del feto intorno alla 15ª-18ª settimana, suggerisce Mertes. Questo test potrebbe rivelare il livello probabile di mutazioni mitocondriali nel bambino che nascerà. “A quel punto i genitori potrebbero decidere cosa fare”, afferma Mertes. “Se si riscontrasse un carico di mutazioni del 90% [per una] malattia mitocondriale molto grave, avrebbero comunque la possibilità di interrompere la gravidanza”, afferma.
Wells ritiene che i risultati del team di Newcastle siano “generalmente rassicuranti”. Non pensa che le sperimentazioni debbano essere sospese. Tuttavia, desidera che le persone comprendano che la donazione mitocondriale non è priva di rischi. “Questa può essere considerata solo una strategia di riduzione del rischio e non una garanzia di avere un bambino sano”, afferma.
Inoltre, come sottolinea Mertes, esiste un’altra opzione per le donne portatrici di mutazioni del DNA mitocondriale: la donazione di ovuli. Gli ovuli donati, fecondati con lo sperma del partner e trasferiti nell’utero della donna, non avranno i mitocondri che causano la malattia.
Questa opzione non piacerà alle persone che tengono molto al legame genetico con i propri figli. Ma Poulton chiede: “Se sai da quale utero sei venuto al mondo, ha importanza che l’ovulo provenga da un altro posto?”
