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Tutto è iniziato al mercato di Wuhan

Un virologo veterano ha trovato nuove prove a sostegno della teoria secondo cui il covid sarebbe passato dagli animali agli umani nel famigerato mercato umido cinese.

di Jane Qiu 20-11-21
Michael Worobey non è sempre stato sicuro di dove abbia avuto origine il covid. Durante la pandemia, il professore dell'Università dell'Arizona ha studiato come cambia il virus nel tempo e insieme ad altri 17 scienziati influenti ha firmato una lettera a maggio chiedendo ulteriori indagini per aiutare a dimostrare o confutare la teoria che SARS-CoV-2 sarebbe legato a un possibile incidente di laboratorio.

Ora ha pubblicato un nuovo studio su “Science” in cui sostiene che il primo caso di covid diagnosticato è stato errato e che il mercato umido di Huanan, a Wuhan, è stato quasi certamente il sito del passaggio del virus SARS-CoV-2 dagli animali all'uomo. Il suo sostegno all’ipotesi dello spillover naturale rischia di riaccendere il dibattito attorno alle origini del covid.

Attingendo a una miriade di fonti, tra cui documenti sottoposti a revisione paritaria, intuizioni di epidemiologi che hanno avuto accesso a informazioni di prima mano e resoconti dei media, ha cercato di determinare se i pregiudizi si siano insinuati quando i medici di Wuhan stavano cercando di capire l'epidemia virale. La scoperta che molti dei primi casi di covid diagnosticati erano persone che lavoravano al mercato o vivevano nelle vicinanze gli ha fatto pensare che il mercato fosse il luogo di uno spillover dagli animali. 

Un debole per le teorie non ufficiali

Huanan, un mercato un tempo vivace nel centro di Wuhan visitato da migliaia di acquirenti ogni giorno, è stato il cuore dell'acceso e spesso aspro dibattito sulle origini della pandemia. Molti dei primi casi di covid erano legati al mercato, ma non tutti.  Era anche un luogo con il potenziale per essere un terreno fertile per le malattie.

Nell'ottobre del 2014, i funzionari del Centro per il controllo e la prevenzione delle malattie di Wuhan hanno portato Edward Holmes, un virologo dell’Università di Sidney, a visitare il mercato, dove le persone potevano acquistare animali vivi e farli macellare sul posto. Diversi ristoranti nelle vicinanze erano famosi per servire yewei ("carne di selvaggina") da animali selvatici appena uccisi. Holmes e il suo ospite cinese hanno passeggiato tra file e file di bancarelle che vendevano animali vivi - serpenti, ratti di bambù, cani procioni - tenuti in gabbie impilate l'una sull'altra. “Il posto”, dice Holmes, “puzzava di urina, sangue e feci”. 

Il mercato, che accoglieva migliaia di visitatori ogni giorno, si trova vicino a un asilo, a un paio di centri commerciali e a decine di palazzine residenziali. È anche a solo mezzo miglio dalla stazione ferroviaria di Hankou, attraverso la quale passano molte migliaia di persone ogni giorno, con un picco di 100.000 durante il chunyun, la migrazione legata al Capodanno Cinese, ogni gennaio. "Mi hanno mostrato il mercato come un possibile focolaio futuro", ricorda Holmes.

Il ruolo preciso di Huanan nella diffusione del covid è stato oggetto di contesa sin dall'inizio della pandemia. Uno su tre dei 174 pazienti che si sono ammalati nel dicembre del 2019 era stato al mercato, ma epidemiologi di malattie infettive come William Hanage di Harvard hanno sostenuto che potrebbe essere una falsa pista. “Quando si vedono gruppi di polmonite atipica”, dice, “si tende a cercare il mercato più vicino per stabilire una responsabilità". "Inoltre", aggiunge, “tale ipotesi ha portato a enfatizzare in modo sproporzionato il ruolo dello Huanan, mentre un gran numero di casi in altre parti della città è stato trascurato”.

Secondo David Robertson, un virologo dell'Università di Glasgow, Worobey è noto per avere "un debole per le teorie non ufficiali". All'inizio degli anni 2000, il professore dell'Università dell'Arizona si è recato nella Repubblica Democratica del Congo per studiare quella che è diventata la teoria della cospirazione secondo cui l'HIV potrebbe aver colpito l'uomo a causa di vaccini antipolio contaminati. In seguito ha fatto parte di un gruppo di scienziati che ha contribuito a confutarla.

Durante la pandemia, afferma di aver cercato di trovare falle nella teoria delle origini naturali del virus, chiedendo se l'apparente collegamento dei primi casi di covid-19 a Huanan fosse reale o un miraggio. Per questa ragione Worobey ha deciso di rispondere alla domanda se ci fosse un pregiudizio nelle ricerche dei medici di Wuhan sull’origine dell'epidemia virale.

Dalle informazioni frammentarie che ha potuto ottenere, Worobey ha tracciato come sono stati diagnosticati i primi 20 pazienti con covid in tre ospedali di Wuhan (un totale di 27 casi sono stati ritenuti sospetti entro il 30 dicembre). Ha scoperto che i medici hanno identificato i casi in base alla manifestazione clinica della malattia, in particolare alle caratteristiche delle loro scansioni TC dei polmoni, indipendentemente dalla loro precedente esposizione a Huanan. Si è scoperto che nove di loro erano lavoratori al mercato, mentre un paziente che non era mai stato al mercato aveva amici che lavoravano lì ed erano stati ospitati a casa sua.

Tutto questo era successo prima che i funzionari della sanità pubblica a Wuhan rivolgessero la loro attenzione a Huanan, e quindi non avrebbe potuto distorcere la diagnosi, conclude lo studio: il mercato era davvero centrale per i primi casi, non il risultato dei medici che vedevano più SARS-CoV-2 nei luoghi in cui hanno trascorso più tempo a cercare. Worobey sostiene anche che il paziente che in precedenza si pensava fosse il primo caso documentato di covid e che non aveva avuto una precedente esposizione a Huanan, potrebbe essere stato erroneamente etichettato in quel modo. 

L'OMS aveva riferito che a un contabile di 41 anni erano stati diagnosticati sintomi simili al covid l'8 dicembre del 2019, rendendolo quello che è noto come il "caso indice". Ma secondo un video dei media cinesi, i registri ospedalieri trovati online da Worobey e un articolo scientifico, all'uomo è stato diagnosticato inizialmente un problema dentale e non ha sviluppato sintomi di covid-19 fino a otto giorni dopo.

Se quella persona ha preso il covid più tardi di quanto originariamente pensato, ciò significherebbe che una donna di nome Wei Guixian, che si è ammalata l'11 dicembre, è stata in realtà la prima paziente covid-19 documentata. Wei vendeva gamberi a Huanan.

Risolvere un puzzle genomico chiave

Il lavoro investigativo di Worobey fornisce anche prove vitali relative a un altro enigma sulla diffusione precoce della malattia. Precedenti studi che esaminavano le sequenze del genoma di alcuni dei primi pazienti diagnosticati mostrano che il virus si era già differenziato in almeno due lignaggi entro il dicembre del 2019: lignaggio A, dai primi pazienti segnalati che non avevano mai visitato Huanan nelle settimane prima di ammalarsi, e il lignaggio B, di chi vi era stato. A confondere ancor più la situazione, i genomi del lignaggio A, invece di quelli legati a Huanan, sembrano essere più strettamente correlati alle famiglie dei pipistrelli che si pensa siano alla base del contagio. 

I virologi non capiscono ancora del tutto se un lignaggio abbia dato origine all'altro, o se fossero autonomi, ma le differenze hanno fatto sorgere dubbi sul fatto che il contagio sia effettivamente scoppiato in Huanan. L'indagine di Worobey rivela che i genomi del lignaggio A provengono dal primo gruppo di casi di covid-19 segnalati: una coppia di anziani e il loro figlio. Anche se nessuno di loro aveva visitato Huanan di recente, la coppia viveva a pochi isolati di distanza nel quartiere di Yangchahu ed era andata in un vicino mercato. Si credeva che il pollame vivo fosse in vendita sul mercato, ma non è chiaro se i mammiferi vivi sensibili al SARS-CoV-2 siano stati venduti lì. 

Un altro lignaggio A proveniva da un paziente con covid che aveva soggiornato in un hotel vicino a Huanan poco prima di ammalarsi. Worobey ha scoperto che questa vicinanza geografica a Huanan non è limitata al primo cluster. In effetti, molti degli oltre 100 pazienti con covid che si sono ammalati nel dicembre del 2019 senza alcun legame epidemiologico noto con Huanan vivevano nelle sue immediate vicinanze.

Questi dati, afferma Worobey, forniscono una seria prova che la trasmissione comunitaria è iniziata intorno al mercato ed era già in corso quando sono emersi i primi casi di covid, il che potrebbe spiegare perché molte infezioni iniziali non hanno avuto una precedente esposizione a Huanan, in particolare ora che sappiamo con quanta facilità le persone infette con sintomi molto lievi o del tutto assenti possono diffondere il virus. 

Hanage di Harvard non è ancora convinto che Wei, il venditore di Huanan, piuttosto che Chen, sia stato il primo paziente covid documentato. Non è l'ideale dover ricorrere a fonti non verificate in una ricerca epidemiologica, ha detto in una e-mail. "Ma questo è ciò con cui dobbiamo lavorare". Tuttavia, concorda sul fatto che il nuovo studio ha fornito prove convincenti sui possibili pregiudizi. E, aggiunge, chi era il caso indice non influisce sul quadro più ampio, perché non c'è dubbio che il mercato sia la fonte principale della pandemia.

Non tutti però ne sono convinti. Virginie Courtier, genetista e biologa evoluzionista dell'Università di Parigi, afferma che i pazienti noti con covid potrebbero essere solo una frazione del numero totale di casi reali, quindi lo studio di Worobey non escluderebbe alcuni scenari alternativi. Courtier è d'accordo sul fatto che qualcosa sia successo al mercato, ma a suo parere rimane possibile che un membro del laboratorio contaminato sia andato a Huanan e abbia contaminato gli altri.

Worobey afferma che non ci sono segni rivelatori che i primi casi provengano da un evento di super diffusione. Sembra anche una coincidenza troppo grande che il virus abbia colpito un mercato umido relativamente piccolo in cui i mammiferi vivi sensibili al SARS-CoV-2 venivano regolarmente venduti, in un modo che assomiglia molto a come ha avuto origine la SARS, quando probabilmente avrebbe potuto diffondersi con più facilità in molti altri luoghi.

"E’ necessario guardare al quadro globale”, dice. Ciò include la nuova rivelazione che molti dei primi pazienti sintomatici lavoravano nella parte del mercato in cui, secondo una fonte che non voleva essere nominata per evitare possibili ripercussioni politiche, fino alla fine del 2019 sono stati regolarmente venduti mammiferi vivi suscettibili di SARS-CoV-2. Ciò è ampiamente coerente con il luogo in cui sono stati raccolti i campioni ambientali risultati positivi per SARS-CoV-2, sebbene la fonte sottolinei che queste connessioni sono approssimative e devono essere esaminate ulteriormente.

"Ero una delle persone che pensava che quanto successo a Huanan fosse solo un evento di amplificazione", afferma Worobey.  “Una cosa che mi ha fatto cambiare opinione è stata la migliore comprensione dei sorprendenti paralleli tra SARS e covid che stanno diventando completamente evidenti solo ora”, spiega. La maggior parte delle persone pensa che la storia delle origini della SARS sia un capitolo chiuso, ma quando Worobey lo ha esaminato da vicino, si è reso conto che molti aspetti sono stati sottovalutati.

Due storie parallele

Nel novembre del 2002, quasi esattamente 17 anni prima che emergessero i primi casi di covid, SARS-CoV-1 si è trasmesso ai commercianti di animali selvatici attraverso zibetti, tassi e procioni veduti in un mercato umido nella provincia meridionale cinese del Guangdong. La malattia ha colpito 8.000 persone e ne ha uccise quasi 800. Da allora, gli scienziati hanno stabilito che i mercati umidi forniscono un ambiente perfetto in cui i virus possono mescolarsi, mutare e rimescolarsi per creare ceppi mortali per l'uomo. 

Come conseguenza del ruolo dei mercati umidi nella SARS, la Cina ha inasprito la regolamentazione del commercio di specie selvatiche, imponendo ai venditori di pubblicare la fonte degli animali e i loro certificati di quarantena e limitando le specie che potevano essere scambiate vive sul mercato. "Le sanzioni per i trasgressori possono essere severe", afferma Zhou Zhaomin, un esperto di commercio di animali selvatici della China West Normal University di Nanchong. Coloro che commerciano in specie protette possono rischiare fino a 15 anni di reclusione e il loro contrabbando dentro o fuori dalla Cina potrebbe comportare l'ergastolo.

Ma queste leggi sono state applicate solo parzialmente. Diversi ricercatori hanno detto a “MIT Technology Review” che il commercio illegale di specie selvatiche è dilagante in Cina. In effetti, Zhou e i suoi colleghi hanno condotto un sondaggio tra il 2017 e il 2019 secondo cui quattro mercati a Wuhan, incluso Huanan, hanno venduto un totale combinato di quasi 48.000 animali selvatici di 38 specie, quasi tutti vivi, ingabbiati e accatastati in condizioni anguste e antigieniche, perfette per la trasmissione del virus. Gli animali, in particolare lquelli catturati in natura o non addomesticati, includono specie sensibili sia a SARS-CoV-1 che a SARS-CoV-2, come zibetti, visoni, tassi e procioni. 

Questo studio, pubblicato a giugno su “Scientific Reports”, ha scoperto che tutto il commercio di animali selvatici esaminato dai ricercatori era illegale. Molti vendevano specie protette e nessuno ha inviato i certificati richiesti indicando la provenienza degli animali e il loro stato di salute. Ciò significa che non sorprende che le autorità cinesi non abbiano trovato indizi relativi alle vendite di animali vivi al mercato di Huanan, afferma Hanage di Harvard. 

Le restrizioni al commercio di animali selvatici sono state minime all'indomani della SARS, che ha dato agli scienziati un accesso quasi illimitato agli animali e ai commercianti nei mercati umidi del Guangdong, anche se nemmeno in questo modo si è riusciti a individuare la fonte della SARS. Mentre si sono rapidamente concentrati sui virus in zibetti, tassi e procioni che erano identici per oltre il 99 per cento a SARS-CoV-1, le indagini successive non hanno rivelato una diffusione del virus, né in natura né in condizioni di allevamento. L’idea dominante è che gli zibetti abbiano preso il virus durante la loro permanenza al mercato, molto probabilmente da pipistrelli che sono stati venduti allo stesso tempo. 

Ora, 18 anni dopo, la situazione è sorprendentemente simile. Non sembra esserci una circolazione diffusa di SARS-CoV-2 negli animali. Nessuno dei circa 80.000 campioni testati dal team cinese della missione dell'Organizzazione mondiale della sanità per cercare le origini della pandemia, compresi i principali sospetti come pangolini, zibetti, tassi e ratti di bambù, aveva il virus. 

Tuttavia, molti scienziati si appoggiano ancora alla teoria secondo cui i mercati umidi hanno svolto un ruolo fondamentale nell'innescare il covid. Anche se tutti gli occhi sono puntati sullo Yunnan e su altre parti del Sud-Est asiatico come i luoghi più probabili delle origini della pandemia, Hanage afferma che "non è una follia" suggerire che la provincia di Hubei di Wuhan avrebbe potuto essere il luogo in cui SARS-CoV-2 è emerso naturalmente. 

In effetti, gli scienziati dell'Istituto di virologia di Wuhan hanno trovato coronavirus simili alla SARS nei pipistrelli dell’Hubei. Anche se non hanno testato sistematicamente gli animali d'allevamento per l'infezione da coronavirus in tutta la provincia, in uno studio poco noto condotto all'indomani della SARS hanno scoperto che sette zibetti che hanno testato in un allevamento della provincia nel 2004 erano tutti infetti dalla famiglia di SARS-CoV-1. 

Diversi team di ricerca in Cina e negli Stati Uniti stanno cercando di capire da dove gli animali hanno preso il virus, se l'infezione da coronavirus tra gli zibetti è più comune di quanto si pensasse in precedenza e quale impatto potrebbe avere sulla nostra comprensione delle origini del covid. 

La costante è la mancanza di chiarezza

Ma senza prove di un animale infetto da un coronavirus identico per oltre il 99 per cento a SARS-CoV-2, alcuni scienziati hanno continuato a rifiutare le origini naturali. Una di questi critici è Alina Chan, biologa molecolare del Broad Institute of MIT e Harvard (questa pubblicazione è di proprietà del MIT, ma editorialmente indipendente da esso). La domanda centrale, ha affermato in un recente webinar organizzato dalla rivista “Science”, è come il virus sia arrivato a Wuhan da grotte a più di 1.500 km di distanza in Cina o in altre parti del Sud-Est asiatico. 

"C'è un gruppo ben rappresentato di scienziati a Wuhan che si recano in questi luoghi dove sapevano che avrebbero trovato i virus della SARS, portandoli fino alla città di Wuhan", ha detto. Non ci sono prove, tuttavia, di tali rotte per il commercio di animali selvatici, aggiunge. Tale mancanza di chiarezza affligge anche le origini della SARS, afferma Linfa Wang, direttrice del programma emergente sulle malattie infettive della Duke-National University di Singapore. 

La grotta che ospita il pipistrello più vicino parente di SARS-CoV-1 si trova a quasi 1.500 km di distanza dal mercato del Guangdong, dove sono emersi i primi casi di SARS, simile alla distanza tra Wuhan e il sito in cui è stato scoperto uno dei pipistrelli con un virus della famiglia SARS-CoV -2. E appare sempre più chiaro che le persone a stretto contatto con la fauna selvatica sono infettate da coronavirus molto più frequentemente di quanto si pensasse in precedenza. 

Gli studi dimostrano che fino al 4 per cento delle persone che vivono vicino ai pipistrelli e lavorano a stretto contatto con la fauna selvatica nel Sud della Cina sono state infettate da virus mortali di origine animale, compresi i coronavirus. Un team laotiano e francese, che ha scoperto i parenti più stretti di SARS-CoV-2, ha verificato che, in Laos,  un allevatore di pipistrelli su cinque aveva anticorpi contro quei coronavirus.

La maggior parte di queste infezioni da spillover si estingue spontaneamente, affermano i ricercatori. In uno studio pubblicato su “Science” ad aprile, Worobey e i suoi colleghi mostrano nella simulazione al computer che, per innescare grandi epidemie, SARS-CoV-2 necessita di un ambiente urbano e, senza quello, si estinguerebbe molto rapidamente.

"È centinaia, se non migliaia, di volte più probabile" che un commerciante di animali selvatici che è stato esposto a un progenitore della SARS-CoV-2, proveniente da pipistrelli o da un'altra specie animale, abbia portato il contagio a Huanan piuttosto che un ricercatore, andato per raccogliere campioni dai pipistrelli, sia tornato a Wuhan con l'agente patogeno e poi lo abbia portato a Huanan, dice Wang.

Worobey è d'accordo. Sulla base di molte prove, ora è convinto non solo della realtà della connessione della pandemia con il mercato di Huanan, ma che sia lì che un progenitore della SARS-CoV-2 è passato da un animale all'uomo. "Si tratta di uno scenario molto più probabile di qualsiasi altro", dice. I risultati preliminari del lavoro in corso del suo gruppo e di altri contribuiranno a rafforzare ulteriormente il caso, conclude: "Tutti i dati puntano nella stessa direzione".

(rp)