Gli ultrasuoni focalizzati sono solo una delle strategie che i ricercatori stanno utilizzando per introdurre i farmaci nel cervello.
Le terapie per il trattamento delle malattie cerebrali hanno un problema comune: faticano a raggiungere il bersaglio. I vasi sanguigni che permeano il cervello hanno un rivestimento speciale così fitto di cellule che solo molecole molto piccole possono passare. Questa barriera emato-encefalica “agisce come un sigillo”, proteggendo il cervello dalle tossine o da altre sostanze nocive, spiega Anne Eichmann, biologa molecolare di Yale. Ma tiene anche fuori la maggior parte dei farmaci. I ricercatori hanno lavorato per decenni a metodi per far passare i farmaci attraverso la barriera emato-encefalica. E il loro duro lavoro sta finalmente cominciando a dare i suoi frutti.
La scorsa settimana, i ricercatori del Rockefeller Neuroscience Institute della West Virginia University hanno riferito che, utilizzando gli ultrasuoni focalizzati per aprire la barriera emato-encefalica, hanno migliorato la somministrazione di un nuovo trattamento per l’Alzheimer e accelerato del 32% l’eliminazione delle placche che si ritiene contribuiscano ad alcuni dei problemi cognitivi e di memoria delle persone affette da Alzheimer.
In questo articolo, esploreremo alcuni dei modi in cui gli scienziati stanno cercando di distruggere la barriera emato-encefalica.
WVU ROCKEFELLER NEUROSCIENCE INSTITUTE
Nello studio condotto in West Virginia, tre persone con Alzheimer lieve hanno ricevuto dosi mensili di Aducanumab, un anticorpo prodotto in laboratorio e somministrato per via endovenosa. Questo farmaco, approvato per la prima volta nel 2021, aiuta a eliminare la beta-amiloide, un frammento proteico che si accumula nel cervello delle persone affette da Alzheimer. (L’approvazione del farmaco è stata controversa e non è ancora chiaro se rallenti effettivamente la progressione della malattia). Dopo l’infusione, i ricercatori hanno trattato regioni specifiche del cervello dei pazienti con ultrasuoni focalizzati, ma solo su un lato. In questo modo hanno potuto utilizzare l’altra metà del cervello come controllo. Le scansioni PET hanno rivelato una maggiore riduzione delle placche amiloidi nelle regioni trattate con gli ultrasuoni rispetto a quelle stesse regioni sul lato non trattato del cervello, suggerendo che una maggiore quantità di anticorpo entrava nel cervello sul lato trattato.
L’Aducanumab elimina le placche senza ultrasuoni, ma richiede molto tempo, forse in parte perché l’anticorpo ha difficoltà a penetrare nel cervello. “Invece di usare la terapia per via endovenosa per 18-24 mesi per vedere la riduzione delle placche, vogliamo vedere se possiamo ottenere quella riduzione in pochi mesi”, dice Ali Rezai, neurochirurgo del West Virginia University Rockefeller Neuroscience Institute e autore del nuovo studio. Ridurre il tempo necessario per eliminare le placche potrebbe aiutare a rallentare la perdita di memoria e i problemi cognitivi che caratterizzano la malattia.
Il dispositivo utilizzato per indirizzare ed erogare le onde ultrasonore, sviluppato da un’azienda chiamata Insightec è costituito da una macchina per la risonanza magnetica e da un casco con trasduttori a ultrasuoni. È approvato dalla FDA, ma per uno scopo completamente diverso: aiutare a fermare i tremori nelle persone affette da Parkinson creando lesioni nel cervello. Per aprire la barriera emato-encefalica, “iniettiamo alle persone per via endovenosa delle microbolle”, spiega Rezai. Queste minuscole bolle di gas, comunemente usate come agente di contrasto, viaggiano attraverso il flusso sanguigno. Utilizzando la risonanza magnetica, i ricercatori possono puntare le onde degli ultrasuoni verso parti molto specifiche del cervello “con precisione millimetrica”, dice Rezai. Quando le onde colpiscono le microbolle, queste iniziano a espandersi e a contrarsi, allontanando fisicamente le cellule strettamente impacchettate che rivestono i capillari del cervello. “Questa apertura temporanea può durare fino a 48 ore, il che significa che durante queste 48 ore è possibile aumentare la penetrazione dei farmaci nel cervello”, spiega Rezai.
Gli ultrasuoni focalizzati sono stati studiati per anni come metodo per aprire la barriera emato-encefalica (ne abbiamo scritto già nel 2006). Ma questa è la prima volta che viene combinata con una terapia per l’Alzheimer e testata sugli esseri umani.
Lo studio proof-of-concept era troppo piccolo per valutare l’efficacia, ma Rezai e il suo team hanno intenzione di continuare il loro lavoro. Il prossimo passo sarà ripetere lo studio in cinque persone con uno dei più recenti anticorpi anti-amiloide, il Lecanemab. Questo farmaco non solo elimina la placca, ma uno studio ha dimostrato che ha rallentato la progressione della malattia di circa il 30% dopo 18 mesi di trattamento in pazienti con sintomi precoci di Alzheimer. Si tratta di una cifra modesta, ma di un successo importante in un campo che ha lottato con ripetuti fallimenti.
Eichmann, che sta lavorando anche sull’interruzione della barriera emato-encefalica, afferma che i nuovi risultati ottenuti con gli ultrasuoni focalizzati sono entusiasmanti. Ma si interroga sugli effetti a lungo termine della tecnica. “Credo che resti da vedere se nel tempo, con l’uso ripetuto, questa tecnica possa danneggiare la barriera emato-encefalica”, afferma.
Anche altre strategie per aprire la barriera emato-encefalica sembrano promettenti. Invece di spingere meccanicamente la barriera, l’azienda farmaceutica Roche ha sviluppato una tecnologia chiamata “Brainshuttle” che trasporta i farmaci attraverso la barriera legandosi ai recettori delle cellule che rivestono le pareti dei vasi.
L’azienda ha collegato Brainshuttle al proprio anticorpo anti-amiloide, Gantenerumab, e lo sta testando su 44 persone affette da Alzheimer. In una conferenza tenutasi a ottobre, i ricercatori hanno presentato i primi risultati. La dose più alta ha eliminato completamente la placca in tre dei quattro partecipanti. La società biotecnologica Denali Therapeutics sta lavorando a una strategia simile per affrontare il Parkinson e altre malattie neurodegenerative.
Eichmann sta lavorando a una strategia diversa. Il suo team sta testando un anticorpo che si lega a un recettore importante per mantenere l’integrità della barriera emato-encefalica. Bloccando questo recettore, è possibile allentare temporaneamente le giunzioni tra le cellule, almeno nei topi di laboratorio.
Altri gruppi stanno prendendo di mira diversi recettori, esplorando vari vettori virali o sviluppando nanoparticelle che possono scivolare nel cervello.
Tutte queste strategie avranno vantaggi e svantaggi diversi e non è ancora chiaro quale sarà la più sicura ed efficace. Ma Eichmann pensa che una qualche strategia sarà probabilmente approvata nei prossimi anni: “ci stiamo davvero avvicinando”, dice. Le tecniche per aprire la barriera emato-encefalica potrebbero essere utili in tutta una serie di malattie: Alzheimer ma anche Parkinson, SLA e tumori cerebrali. “Questo apre davvero una serie di potenziali opportunità”, dice Rezai. “È un momento emozionante”.
Foto di copertina: una illustrazione tridimensionale che mostra come gli ultrasuoni provenienti dall’interno del casco convergano su un punto focale del cervello utilizzato per l’apertura della barriera emato-encefalica.
