Stracciato ogni record con i trapianti da maiale a primate

Una società biotech sta modificando geneticamente dei maiali affinché i loro organi possano essere utilizzati dagli esseri umani.

di Antonio Regalado 24-08-15
Con l‘aiuto finanziario di una dirigente in biotecnologia la cui figlia potrebbe avere bisogno di un trapianto di polmoni, ricercatori statunitensi hanno stracciato ogni record nel campo dei trapianti tra specie animali.

I ricercatori affermano di aver mantenuto in vita un cuore di maiale in un babbuino per 945 giorni, oltre a descrivere lo scambio di reni di maiale più longevo mai registrato tra queste due specie, pari a 136 giorni. Gli esperimenti hanno utilizzato organi prelevati da maiali “umanizzati” grazie all’aggiunta di ben 5 geni umani, una strategie studiata per combattere il fenomeno del rigetto dell’organo trapiantato.

I maiali geneticamente modificati, vengono prodotti a Blacksburg, in Virginia, dalla Revivicor, una divisione della società di biotecnologia United Therapeutics. La fondatrice e co-CEO di questa società, Martine Rothblatt, è una nota futurista che 4 anni fa ha cominciato a spendere milioni per fornire i ricercatori di organi di maiali, divenendo velocemente la più importante sostenitrice commerciale delle ricerche in xenotrapianti.

La Rothblatt afferma che il suo scopo è la creazione di “una scorta illimitata di organi trapiantabili” e portare a termine con successo, entro pochi anni, il primo trapianto di polmone da maiale a umano. Una delle sue figlie è affetta da una patologia solitamente mortale chiamata ipertensione polmonare.
Oltre alla ricerca sui maiali geneticamente modificati, la sua società sta conducendo ricerche nell’ingegneria dei tessuti per costruire polmoni e nella crio-preservazione degli organi. “Stiamo trasformando il mondo degli xenotrapianti da un problema paragonabile alla missione Apollo ad un semplice compito di bioingegneria,” dichiara.

Alcuni ricercatori sono d‘accordo con la Rothblatt nel leggere gli ultimi risultati come una conferma del fatto che il trapianto di organi da maiali a umani, sia possibile. “Penso che sia possibile; dovrebbe essere preso in considerazione,” dichiara Leo Buhler, chirurgo svizzero specializzato in trapianti a Ginevra. Buhler afferma che trapianterebbe organi di maiali geneticamente modificati in pazienti umani anche oggi, se la situazione del paziente fosse sufficientemente disperata.

E i casi disperati esistono. Migliaia di persone muoiono ogni anno in attesa che si renda disponibile un organo. Gli organi umani donati sono rari, e molti di quelli donati finiscono per non essere d’aiuto a nessuno. Questo perché un cuore o un rene, non durano che poche ore conservati nel ghiaccio, motivo per cui gli organi possono raggiungere solo i pazienti più vicini.

“Vogliano arrivare a produrre dozzine di organi al giorno, come in una catena di montaggio,” racconta la Rothblatt. Nel 2011, la sua società ha investito circa $8 milioni per acquisire la Revivicor ed ha definito i progetti per la realizzazione di una struttura capace di allevare 1.000 maiali l’anno, completa di sala chirurgica e pista di atterraggio per elicotteri così da poter spedire velocemente gli organi a seconda del bisogno.

Il problema degli xenotrapianti sta nella risposta immunitaria feroce che si scatena contro gli organi animali. Persino i farmaci più potenti nel gestire l’aggressione immunitaria risultano insufficienti. In un famoso caso del 1984, un neonato della California noto come “Baby Fae”, ricevette il cuore di un babbuino. Resistette solo tre settimane prima di mancare. Il corpo umano reagisce con ancora più forza ai tessuti di maiale, essendo i maiali geneticamente più distanti da noi. Tutti i test eseguiti con organi di maiale su umani sono terminati velocemente, e male. Una donna di Los Angeles a cui venne trapiantato un fegato di maiale nel 1992 morì a distanza di 34 ore. L’ultima volta che un medico trapiantò un cuore di maiale in un essere umano, in India nel 1996, fu arrestato per omicidio.

I ricercatori continuano a lavorare sui maiali perché ve n’è un’abbondante scorta e gli organi dei maialini sono della misura giusta. Per avere la meglio sul problema del rigetto, i ricercatori hanno cominciato a cercare di modificare geneticamente gli animali. Un passo avanti rilevante risale al 2003, quando David Ayares, uno dei cofondatori della Revivicor, creò maiali ai cui organi mancava una molecola di zucchero che normalmente riveste i loro vasi sanguigni. Quella molecola era la causa principale di ciò che viene chiamato rigetto iperacuto, che provoca la distruzione quasi istantanea degli organi di maiale trapiantati.

La rimozione della molecola di zucchero fu d’aiuto, ma non fu sufficiente. I test eseguiti su scimmie dimostravano che altre forme di rigetto degli organi danneggiavano comunque i tessuti di maiale, anche se più lentamente. Per trovare una soluzione a questi effetti, la squadra di Ayares ha prodotto maiali con un numero sempre maggiore di geni umani; ad esempio, un gene tra quelli aggiunti produce trombomodulina, una molecola che previene la coagulazione del sangue nei vasi sanguigni. Nonostante i maiali siano dotati della propria versione della trombomodulina, questa è della forma sbagliata per il sangue umano e non funziona in modo corretto.

“Stiamo aggiungendo geni umani perché siano gli organi stessi a combattere il rifiuto, piuttosto che dover somministrare quantitativi immani di immunodepressori,” spiega Ayares. Entro l’anno prossimo, alcuni dei maiali arriveranno ad avere anche 8 geni umani aggiunti. Queste mutazioni genetiche rendono i loro organi più compatibili con un corpo umano, ma gli animali hanno ancora l’aspetto ed il comportamento di maiali.

Modificare geneticamente i maiali, non è facile. Inserire geni umani è una sfida, e far sì che funzionino correttamente non semplice. “Si prova a metter tutti i geni in un pacchetto e far sì che arrivino ad un determinato punto del genoma,” descrive Bruno Reichart, professore dell’Università di Monaco alla guida di un gruppo tedesco che sviluppa maiali transgenici. “È molto impegnativo. Arrivare a realizzare un buon maiale è come vincere la lotteria.”

Negli Stati Uniti, chirurghi di spicco nel campo dei trapianti si sono incontrati con la Revivicor, ad intervalli di pochi mesi, per pianificare quali geni desidererebbero vedere aggiunti. A partire dall’anno scorso, la Synthetic Genomics, una società californiana California fondata da J. Craig Venter, imprenditore del sequenziamento genomico, ha collaborato a parte delle operazioni di ingegneria genetica,. Nel 2014 la Rothblatt ha investito $50 milioni nella società di Venter per cominciare a progettare e realizzare aggiunte genetiche da inserire in cellule di maiale. Alla Revivicor non rimane che produrre maialini a partire da queste cellule grazie a procedure di clonazione.

Ci sono persone coinvolte nel progetto che sono più circospette della Rothblatt rispetto alla velocità con cui si aspettano di arrivare al successo. “Ogni volta che si trova la soluzione ad una causa di rigetto, ne compare un’altra. Si elimina uno strato e ne compare un altro sottostante”, spiega Sean Stevens, a capo del mammalian synthetic biology program alla Synthetic Genomics. “Nessuno è così naif da pensare, ‘Oh, conosciamo tutti i geni—mettiamoli dentro e finiamola lì.’ Si tratta di un processo che va per ripetizioni, e non conosco nessuno in grado di affermare che basteranno 2 o 5 o 100 tentativi”.

Eppure i chirurghi riconoscono alcuni successi recenti con i maiali geneticamente modificati. Muhammad Mohiuddin, chirurgo specializzato in trapianti e ricercatore al National Heart, Lung, and Blood Institute di Bethesda, nel Maryland, afferma che un cuore originato da una maiale della Revivicor sia durato due anni e mezzo in un babbuino. Questa pietra miliare, conseguita il mese scorso, ha battuto il record precedente di 179 giorni, realizzato dal Massachusetts General Hospital. Questa estate, esperti in trapianti della University of Pittsburgh hanno comunicato di aver mantenuto in vita un babbuino per più di 4 mesi con un rene di maiale della Revivicor. In entrambi i casi si è raggiunto un record di mantenimento in vita di un primate sottoposto a xenotrapianto.

I trapianti di cuore sono stati “a coristoma”, ovvero il cuore di maiale era allacciato al sistema circolatorio del babbuino e in grado di battere, ma non manteneva in vita l’animale sostenendo la circolazione sanguigna, essendo il cuore del babbuino ancora al proprio posto. Secondo Mohiuddin, il cuore di maiale avrebbe ceduto solo nel momento in cui si decise di sospendere la somministrazione del farmaco immunodepressore di nuova realizzazione che stavano utilizzando. “Pensiamo che sarebbe potuto andare avanti per sempre,” racconta. “Direi che il 60 percento del miglioramento sia dovuto all’organo, e il restante 40 percento all’utilizzo di farmaci migliori”.

Reichart definisce la sopravvivenza di quei cuori di maiale “un successo importante”, e prosegue dicendo che “dà a tutti noi la speranza che lo xenotrapianto di cuore possa funzionare. Questi cuori sono rimasti normali—è una cosa sorprendente”. Ciononostante, non crede che nessuno possa mettersi a fare previsioni su quando vedremo il primo trapianto su esseri umani. Questo perché i chirurghi devono ancora riuscire a sostituire in toto un cuore di babbuino con un cuore di maiale e dimostrare che è in grado di mantenere in vita l’animale. “Offrire previsioni rispetto alla possibilità di applicazione su esseri umani, non sarebbe serio”, dichiara.

Mohiuddin si dice pronto a provare presto a sostituire completamente i cuori di babbuino. Gli organi utilizzati in precedenza erano dotati di tre alterazioni genetiche, ma i prossimi ne avranno sette. “Se sopravvivranno, potremo prendere in considerazione dei test clinici”, dichiara. I primi casi umani dovranno essere particolari, come individui che dovessero avere bisogno di un organo “ponte” nell’attesa che se ne renda disponibile uno umano.

Il trapianto di polmoni sarà più difficile, poiché questi organi sono fittamente permeati di vasi sanguigni e pesantemente esposti al sistema immunitario. Finora, i trapianti non hanno resistito che pochi giorni, racconta la Rothblatt. Ha finanziato ricerche della University of Maryland, dove polmoni di maiale vengono irrorati di sangue umano, in laboratorio, allo scopo di misurare la risposta immunitaria. “Vuole polmoni geneticamente modificati per motivi personali, a causa di una sofferenza familiare,” spiega Reichart. “È una gran cosa, ma i polmoni sono veramente difficili.”

Secondo i chirurghi che si occupano di trapianti, uno dei maggiori ostacoli con cui si confrontano è il costo ingente di un esperimento di xenotrapianto. Una singola operazione chirurgica viene $100,000 e coinvolge otto persone. Segue il costo del mantenimento del primate, la burocrazia riguardante gli animali, i pochi finanziamenti governativi. Ecco perché l’interesse personale della Rothblatt ed il suo patrimonio sono stati così importanti. “Ha riportato vita a questo campo,” dice Mohiuddin. “Ha i soldi e l’interesse personale. Vuole arrivare a dei risultati velocemente”.

(LO)