William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza hanno scoperto i meccanismi molecolari che regolano l’attività genetica grazie alla quale le cellule sono in grado di rilevare ed adattarsi a livelli di ossigeno variabili.
di MIT Technology Review Italia
Il premio Nobel per la Medicina è stato assegnato a William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza.
L’ossigeno costituisce circa un quinto dell’atmosfera terrestre ed è essenziale alla animale, utilizzato dai mitocondri presenti praticamente in tutte le cellule animali al fine di convertire il cibo in energia utilizzabile. Otto Warburg, vincitore del Premio Nobel per la fisiologia e la medicina del 1931, rivelò che questa conversione avviene tramite un processo enzimatico, mentre Corneille Heymans vinse il Premio Nobel per la fisiologia e la medicina del 1938 dimostrando che il rilevamento dell’ossigeno nel sangue attraverso il corpo carotideo controlla la nostra frequenza respiratoria comunicando direttamente con il cervello.
Oltre al processo di adattamento rapido controllato dal corpo carotideo in presenza di livelli bassi di ossigeno (ipossia), una risposta fisiologica chiave all’ipossia è l’aumento dei livelli dell’eritropoietina ormonale (EPO), che provoca un aumento della produzione di globuli rossi (eritropoiesi). Gregg Semenza ha studiato il gene EPO e come viene regolato dalle variazioni nei livelli di ossigeno. Usando topi geneticamente modificati, ha dimostrato che specifici segmenti di DNA situati accanto al gene EPO mediano la risposta all’ipossia.
Anche Sir Peter Ratcliffe ha studiato come le attività del gene EPO sono regolate dai livelli di ossigeno, ed entrambi i gruppi di ricerca hanno scoperto che il meccanismo di rilevamento dell’ossigeno è presente praticamente in ogni tessuto, non solo nelle cellule renali in cui viene normalmente prodotto l’EPO. Il meccanismo si è dimostrato quindi attivo in diversi tipi di cellule.
Semenza si è concentrato sull’identificazione dei componenti cellulari che mediano questa risposta. Studiando cellule epatiche in coltura ha scoperto un complesso proteico la cui capacità di legare coni il segmento di DNA identificato è dipendente dall’ossigeno. Ha chiamato questo complesso fattore inducibile dall’ipossia (HIF). Sono stati avviati numerose ricerche al fine di purificare il complesso HIF e, nel 1995, Semenza ha pubblicato alcuni dei suoi risultati chiave, inclusa l’identificazione dei geni che codificano HIF.
Quando i livelli di ossigeno sono alti, le cellule contengono poco HIF-1α, quando i livelli di ossigeno sono bassi, la quantità di HIF-1α aumenta di modo perchè possa legarsi e quindi regolare il gene EPO e altri geni con segmenti di DNA leganti al HIF. Diversi gruppi di ricerca hanno dimostrato che l’HIF-1α, normalmente caratterizzato da un rapido degrado, in caso di ipossia viene protetto dal degrado. A livelli di ossigeno normali, un meccanismo cellulare chiamato proteasoma, la cui scoperta valse il Premio Nobel per la chimica del 2004 ad Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose, degrada l’HIF-1α.
Come l’ubiquitina si leghi all’HIF-1α grazie all’ossigeno è stato rivelato dal ricercatore in oncologia William Kaelin, Jr., nel corso dei suoi studi su di una sindrome ereditaria, la malattia di von Hippel-Lindau (malattia VHL). Questa malattia genetica porta ad un aumento drammatico del rischio di alcuni tumori. Kaelin ha dimostrato che il gene VHL codifica una proteina che impedisce l’insorgenza del cancro. Kaelin ha anche mostrato che le cellule tumorali prive di un gene VHL funzionale esprimono livelli anormalmente elevati di geni regolati dall’ipossia e che quando il gene VHL è stato reintrodotto nelle cellule tumorali, si sono ripristinati livelli normali. Ratcliffe e il suo gruppo di ricerca hanno quindi fatto una scoperta chiave: dimostrare che il VHL può interagire fisicamente con l’HIF-1α ed è necessario per il suo degrado a livelli di ossigeno normali.
Grazie al rivoluzionario lavoro di questi Premi Nobel, sappiamo molto di più su come i diversi livelli di ossigeno regolano i processi fisiologici fondamentali. Il rilevamento dell’ossigeno consente alle cellule di adattare il loro metabolismo a bassi livelli di ossigeno: ad esempio, nei nostri muscoli durante un intenso esercizio fisico. Altri esempi di processi adattativi controllati dal rilevamento dell’ossigeno includono la generazione di nuovi vasi sanguigni e la produzione di globuli rossi. Anche il nostro sistema immunitario e molte altre funzioni fisiologiche sono perfezionati dal meccanismo attivato dall’ossigeno.
Il meccanismo ha un ruolo chiave anche in un gran numero di malattie, come l’anemia che può colpire i pazienti affetti da insufficienza renale cronica o il cancro. Laboratori accademici e aziende farmaceutiche si stanno ora concentrando sullo sviluppo di farmaci che possano interferire con diversi stati patologici attivando o bloccando i macchinari per il rilevamento dell’ossigeno.
Immagine: William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza, The Nobel Prize
(lo)
