Prendendo spunto dagli antibiotici naturali, una compagnia startup nata dalla Stanford University sta sviluppando un sistema per alterare chimicamente farmaci già in commercio, allo scopo di incrementarne significativamente la durata.
Ricercatori della Amplyx Pharmaceuticals decorano composti farmaceutici con molecole progettate per legarsi sia a proteine specifiche all’interno delle cellule che all’obbiettivo terapeutico del farmaco. Rinchiudendo i farmaci all’interno delle cellule, il gruppo di studio spera di proteggerli dai tentativi dell’organismo di distruggerli. Ad oggi, la compagnia ha sviluppato versioni a lunga durata di un inibitore di proteasi contro l’HIV e dell’antibiotico carbapenem. La Amplyx sta ora mettendo a punto nuove versioni di diversi farmaci attivi contro le infezioni e si prefigge di sottoporli a test clinici entro i prossimi due anni.
Un farmaco efficace deve avere una durata nel flusso sanguigno relativamente lunga che gli conceda il tempo necessario a raggiungere il proprio obiettivo prima che enzimi metabolizzatori del fegato possano scomporlo. Altri ricercatori e compagnie di biotecnologia stanno cercando di affrontare il medesimo problema, avviluppando i farmaci in nano particelle o altri materiali che possano rallentarne la scomposizione. La Amplyx invece, si prefigge di modificare le molecole del farmaco stesso. "Speriamo che questo approccio si riveli utile in un’ampia gamma di casi," afferma Gerald Crabtree, biologo presso la Stanford, dal cui laboratorio ha preso il via la ricerca. "Uno degli aspetti che mi piacciono di questo approccio è la natura combinatoria della sintesi delle molecole." I ricercatori hanno sviluppato svariate strutture stabilizzatrici, quelle che legano con proteine intracellulari, così come di "leganti" in grado di connettere gli stabilizzatori al farmaco.
La tecnologia della Amplyx è emersa dallo studio di un gruppo di farmaci dalle molecole di ampie dimensioni derivati da microbi quali l’immunosoppressore rapamycin.
Le molecole di grandi dimensioni spesso non danno ottimi risultati, in parte a causa del fatto che l’organismo le metabolizza velocemente – eppure, nonostante ciò, farmaci come il rapamycin hanno una durata nel sangue superiore alla media. Crabtree e la sua squadra hanno scoperto che il rapamycin, ricavato in origine da batteri originari del terreno dell’isola di Pasqua, ed i composti ad esso simili, funzionano bene perché legano con un gruppo di proteine interne alle cellule chiamate FK506 binding proteins. "Ci siamo domandati se fosse possibile generalizzare questo comportamento, volto ad incrementare la stabilità di molti farmaci dalla farmacologia problematica, che li può rendere inutilizzabili o poco comodi da assumere," racconta Crabtree. "Ci sono farmaci che devono essere assunti cinque volte al giorno, una frequenza che può portare difficoltà di disciplina nel paziente." Per potenziarne la durata, i ricercatori hanno generato strutture chimiche che imitano quelle rinvenute nel rapamycin progettate per legare con le FK506 binding proteins all’interno delle cellule. I ricercatori hanno poi unito chimicamente le strutture al farmaco. "I globuli rossi sono dotati di un alto numero di proteine leganti, motivo per cui il farmaco si lega saldamente ad essi per poi fuoriuscire lentamente dalle cellule del sangue," racconta Jason Gestwicki, biologo presso la University of Michigan, collaboratore della Amplyx. In un esperimento proof of principle giunto a pubblicazione ai primi di quest’anno, Gestwicki e collaboratori alla Amplyx ed a Stanford hanno creato una versione di lunga durata di un inibitore di proteasi utilizzato nel trattamento dell’HIV. Questi farmaci sono di durata breve a causa della facilità con cui gli enzimi del fegato sono in grado di scomporli. Motivo per cui devono necessariamente essere somministrati in tandem con un secondo farmaco chiamato ritonavir, capace di inibire le funzioni deglli enzimi del fegato. D'altronde, poiché questi stessi enzimi sono necessari all’organismo per metabolizzare alter molecole estranee al corpo, il ritonavir può portare ad effetti collaterali tossici. "Abbiamo qui la possibilità di rendere inutile l’assunzione del ritonavir per i pazienti affetti da HIV," afferma Mitchell Mutz, direttore scientifico della Amplyx.
“È molto promettente," secondo il parere di Daryl Drummond, direttore senior presso la Merrimack Pharmaceuticals, San Francisco. "Si tratta più o meno di un sistema di somministrazione lenta e costante." D’altro canto, sempre secondo Drummond, non è ancora chiaro quanto ampia sarà la gamma di farmaci a cui il sistema risulterà applicabile, né come il legare queste strutture ai farmaci influirà sulla loro tossicità.
La Amplyx intende cominciare a concentrare i propri sforzi su farmaci anti infettivi, molti dei quali sono caratterizzati da una durata brevissima. La startup sta lavorando in collaborazione con una compagnia farmaceutica, il cui nome non è stato divulgato, ed ha già sviluppato una nuova versione dell’antibiotico carbapenem. Questo farmaco richiede tre, quattro somministrazioni al giorno che lo rendono molto costoso. "Attaccando la nostra molecola all’antibiotico, perché possa legare con le proteine FKBP, siamo stati in grado di dimostrare come sia efficace nell’incrementarne la sopravvivenza nel flusso sanguigno," afferma Mutz.
Se, in genere, le compagnie farmaceutiche analizzano e modificano di routine molecole candidate al fine di incrementarne la durata ed altre proprietà farmacologiche, secondo Crabtree l’approccio della Amplyx è più diretto. "Possiamo lavorarci in una maniera che è più prevedibile rispetto a modifiche semi-casuali dirette a migliorare durata e stabilità," afferma. Gestwicki spera che lo studio di farmaci di origine biologica possa produrre indizi ulteriori per il miglioramento della progettazione dei farmaci. "Forse i prodotti naturali hanno funzionalità chimiche capaci di dotarli di caratteristiche farmacologiche migliori. Dunque li possiamo studiare ed identificare quali siano questi aspetti per poi installarli nelle molecole di sintesi."